[发明专利]具有抗癌活性的蝴蝶霉素类似物及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗癌活性的化合物，特别是一种具有抗癌活性的N-6取代蝴蝶霉素类似物新化合物及制备方法。

背景技术

1985年，Doyle等发现蝴蝶霉素(Rebeccamycin)。它是从放线菌Saccharothrix Aerocoligenes 的培养液中分离得到的一种微生物代谢物，其结构由吲哚[2，3-a]吡咯[3，4-c]咔唑核(简称为吲哚咔唑核)和β-葡萄糖两大部分构成，如下所示。

研究表明，蝴蝶霉素是一种新型的天然抗生素，是继喜树碱之后发现的对拓扑异构酶I(Topoisomerase I)具有一定的抑制作用、可以诱导真核状态的DNA的断裂从而产生较强抗肿瘤活性的物质。DNA结合实验显示，蝴蝶霉素与DNA作用时，吲哚并咔唑核嵌入DNA中，糖基部分能与凹槽作用增强DNA亲和力，而吡咯杂环部分能特异性识别DNA大小凹槽的碱基系列。

然而，由于蝴蝶霉素的水溶性较差导致无法对其做出进一步的药理评价。为了寻找生物活性更好的药物先导化合物，同时探究蝴蝶霉素类似物的构效关系(Structure Activity Relationship)，人们主要从三个方面对蝴蝶霉素的结构进行修饰和改造合成各种类似物，一是用其它基团特别是亲水性基团取代顶部酰胺基的氢原子；二是在吲哚并咔唑环的苯环上引入其它基团如卤素原子或羟基，或者将苯环改变为其它杂环，如吡啶环；三是用其它糖取代蝴蝶霉素的糖基部分。如下所示：

到目前为止，人们通过生物方法和化学方法，经全合成和半合成得到了大概300多种类似物，其中绝大部分是经过前两种修饰方法得到的，而且主要是为了改善蝴蝶霉素类似物水溶性，其中有一些类似物已用于临床研究。

目前，对于在蝴蝶霉素N-6位引入碱基、氨基酸和糖基等基团的蝴蝶霉素类似物尚未报道，鉴于碱基、氨基酸和糖等自身良好的水溶性和药物活性，我们在蝴蝶霉素N-6位氮原子引入碱基、氨基酸和糖基等，获得了具有更好生物活性和良好水溶性的蝴蝶霉素类似物。

发明内容

多年来，经过药物化学家对蝴蝶霉素的构效关系研究表明，吲哚咔唑核和糖基是蝴蝶霉素及其类似物活性表达所必需的结构部分，且糖苷键保持β构型时，药物具有更好的生物活性。同时发现，蝴蝶霉素结构中的两个氯原子对生物活性有负面作用，对N-6位的修饰以及糖上的4′-O-甲基对类似物的生物活性影响不大。目前，虽然有大量的蝴蝶霉素类似物被合成出来，但因这些类似物缺少理想的水溶性，最终都未能应用于临床治疗。

由于碱基、糖和氨基酸等在生物体内有着重要的生理功能，因而将不同种类的碱基、糖基和氨基酸等引入到蝴蝶霉素的N-6位，以期改善蝴蝶霉素类似物的水溶性，更重要的是希望增强其靶向特异性，从而改善其抗肿瘤的生物活性，通过药物活性筛选，寻找活性更好的药物先导化合物并完善其构效关系。本发明的技术解决方案是，具有抗癌活性的新型水溶性蝴蝶霉素类似物及合成方法，其特征在于化合物具有以下的结构：

其中：

取代基R为-CH₂CH₂R₁，H₂NCONH-，(HOCH₂)₃C-，等；

取代基R₃，R₄为H，卤素，羟基等；

其中R₁为糖基，如等；碱基，如5-氟尿嘧啶腺嘌呤胞嘧啶5-氮杂胞嘧啶吗啉哌嗪N-乙酰基哌嗪等。

其中R₂为H，CH₃，HOCH₂-，HOOCCH₂CH₂-，等。

其中糖基选自以下化合物：

等。

具有抗癌活性的新型水溶性蝴蝶霉素类似物的制备方法，其特征在于：

附图说明

图1为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在白血病细胞(K562细胞)中的活性数据图。

图2为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)中的活性数据图。

具体实施方法

1.N-糖基蝴蝶霉素类似物I系列化合物的合成