[发明专利]索拉非尼的晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的4-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺（索拉非尼）的晶型A及其制备方法，所述晶型A具有较好的稳定性和纯度。

背景技术

索拉非尼(Sorafenib)，化学名称为：4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基}-吡啶-2-甲酰胺，具有式I所示的化学结构：

式I

索拉非尼是新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，同时也是第一个口服多激酶抑制剂，由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者，商品名为2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年欧盟再次批准索拉非尼用于肝细胞癌的治疗。

专利文献WO0041698和WO0042012首次公开了用作Raf激酶抑制剂的包括索拉非尼在内的ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物或其药物上可接受的盐以及其制备方法，并具体公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的晶型Ⅱ及其制备方法。WO2006034796进一步公开了索拉非尼及其甲苯磺酸盐的制备方法。WO2006034797公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的晶型I、III及其甲醇化物和乙醇化物其中制备方法；WO2010142678公开了索拉非尼的无定形甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢氧化物、甲磺酸盐、半苯磺酸盐及其马来酸盐；而WO2009106825则公开了无定形的索拉非尼和无定形甲苯磺酸索拉非尼及其制备方法。目前人们对甲苯磺酸索拉非尼晶型及其制备方法的进行了较多的研究，而对作为药物活性成分索拉非尼的多晶型的研究并不是很多；WO0041698和WO0042012虽然公开了索拉非尼的制备方法，但其反应周期很长，反应10多小时仍不能进行完全；所得产物含有较多的原料，在反应后处理中也易于分解，因此该方法不适于工业生产。WO2006034796中制备得到的索拉非尼纯度较低，含量只有50-60%。因此，需要研究开发新的高纯度的索拉非尼新晶型，为其药物晶型研究及药物应用提供更广的选择空间。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了式I所示的索拉非尼的高纯晶型A及其制备方法，所获得的索拉非尼的晶型A纯度高，达99.0%以上，而且稳定性好。

具体地，本发明提供的4-[4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基]-吡啶-2-甲酰胺的高纯晶型A，使用Cu-K_α辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在11.4±0.2°，14.6±0.2°，18.6±0.2°，22.5±0.2°，24.8±0.2°，29.7±0.2°处有特征峰。

进一步地，本发明所述的索拉非尼的晶型A，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.6±0.2°，9.9°±0.2°，11.4±0.2°，12.6±0.2°，13.2±0.2°，13.5±0.2°，14.6±0.2°，15.1±0.2°，15.6±0.2°，18.1±0.2°，18.6±0.2°，19.8±0.2°，21.8±0.2°，22.5±0.2°，22.9±0.2°，23.5±0.2°，24.8±0.2°，25.2±0.2°，29.7±0.2°,30.4±0.2°,31.6±0.2°,32.7±0.2°,36.5±0.2°处有特征峰。

所述的索拉非尼的晶型A在差示扫描量热分析（DSC）检测中，在181-220℃有吸热峰。

进一步地，本发明提供的索拉非尼的晶型A使用差示扫描量热分析，在209℃±2℃处有特征吸热峰。

本发明还提供了所述索拉非尼的晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将索拉非尼粗品加入有机溶剂，加热至回流；

（2）降温析晶、抽滤干燥，得索拉非尼晶型A；