[发明专利]一种替比培南匹伏酯颗粒剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种替比培南匹伏酯颗粒剂。

背景技术

替比培南匹伏酯，化学名为(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3[[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫]-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，属碳青霉烯类抗生素，结构式如下：

替比培南匹伏酯最早由美国辉瑞公司研发，替比培南匹伏酯细粒剂由日本明治公司研制，于2009年2月获得日本批准，并于2009年4月上市，但国内未有上市厂家和相关报道。替比培南匹伏酯细粒剂用于儿科病人耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗，它是第一个用于肺炎链球菌抗药株感染的治疗，包括持续性中耳炎和细菌性肺炎的培南类药物。替比培南匹伏酯抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。

目前只有日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂（日文原名为：オラペネム小児用細粒10％），在国内尚没有上市产品。但是，这种颗粒剂所采用的辅料较多，高达16种，增加制备工艺的复杂程度，而且多数辅料在国内没有合法药用资质或者质量优异的药用级商品，如其中着色剂采用的是胭脂红和日落黄，而国内无药用级产品。

因此，为了能够消除替比培南匹伏酯颗粒剂辅料来源的限制以及减少辅料种类，需要通过选择其他适合的辅料来研制一种全新的培南匹伏酯颗粒剂。由于替比培南匹伏酯稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以辅料的选择和用量变得尤为重要，辅料随意选择有可能使得替比培南匹伏酯颗粒剂溶出度变差、有关物质增加、含量减少、聚合物增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种替比培南匹伏酯颗粒剂，使得所述替比培南匹伏酯颗粒剂应用辅料种类较少且来源广泛、同时保证颗粒剂具有高溶出度、高含量、低聚合物量、低杂质等优良品质。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种替比培南匹伏酯颗粒剂，以重量份计，由32.44重量份的替比培南匹伏酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁组成。在本发明所述颗粒剂组分基础上，等比扩大或缩小均在本发明保护范围内。

本发明申请人深入研究主药替比培南匹伏酯的理化性质、稳定性特点及颗粒剂剂型特点，依据这些特点对处方进行筛选，选择最佳的处方，在确保替比培南匹伏酯颗粒剂品质的前提下，尽可能的减少辅料的种类，仅采用微晶纤维素、蔗糖、阿司帕坦和红氧化铁四种来源广泛的辅料。不仅减少成本，而且还能降低制备工艺的复杂程度、解除辅料来源受限以及保证产品质量。

本发明所述颗粒剂辅料少于国外上市品（日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂），种类少就会降低影响主药性质的程度，而且经过特殊的选择，本发明所采用的辅料和主药相容性高。

作为优选，本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂通过干法制粒制得，作为进一步优选，所述干法制粒具体为：

以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南匹伏酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒。

其中，所述干法制粒的环境湿度优选在60%以下，所述各原料的粉碎粒径均优选为80目，所述干法制粒机优选采用16目网筛。

对本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂进行质量检测，结果显示，其总杂质（有关物质）百分含量不高于0.5%，聚合物百分含量在0.2%以下，替比培南匹伏酯含量在99.89-101.8%，同时溶出度与国外上市品（日本明治公司研制的替比培南匹伏酯颗粒剂）相比略好。

在高温试验中，本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂水分不高于0.65%，总杂质在0.75%以下，溶出度在97-99%，失重在0.5%以下，聚合物在0.3%以下。此外，在高湿、光照、加速、长期的各乡试验检测中，本发明所述替比培南匹伏酯颗粒剂均表现出较高的品质。