[发明专利]手性巴氯芬的制备方法

说明书

该申请是申请号为200910080236X的分案

技术领域

本发明属于有机化学领域，尤其是涉及一种手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)）的制备方法。

背景技术

γ-氨基丁酸（GABA），是哺乳动物中枢神经系统中的重要的抑制性神经递质，具有重要的生理功能，如降低血压、促使精神安定、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、增加生长激素分泌、健肝利肾、改善更年期综合症等。巴氯芬（3-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸）为已知的高选择性高活性GABA_B受体激动剂。文献报道（Eur.J.Pharmacol.,1978,52,133）,(R)-巴氯芬活性强于(S)-巴氯芬，（结构式见I、II）但目前仅有其消旋体上市。

已有许多文献（如Org.Lett.,2000,26,4257;Tetrahedron Asymmetry,2003,14,581；Tetrahedron Asymmetry,2005,16,2475;Tetrahedron,2005,61,6064;Tetrahedron Asymmetry,2000,11,975;Chirality,2002,14,169;Tetrahedron Lett.,1998,39,79等）报道了手性巴氯芬的合成，但多集中于酶催化、手性拆分、金属催化等方面。这些方法存在许多不足之处，如制备中使用昂贵试剂、反应路线长、收率低、操作繁杂等。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便的、高选择性的手性巴氯芬（(S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)）的制备方法。

手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤:

（1）制备中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯，乙酯，丙酯或异丙酯。

（2）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过克尔提斯（Curtius）重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；

（3）(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼（Hofmann）重排反应制得(R)-巴氯芬(II)。

所述步骤（1）采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。

所用手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物，如：1,4-蒽醌双二氢奎尼丁醚[(DHQD)₂AQN,CAS号：176298-44-5]、2,5-二苯基-4,6-嘧啶双二氢奎尼丁醚[(DHQD)₂PYR，CAS号：149725-81-5]或1，4-酞嗪双二氢奎尼丁醚[(DHQD)₂PHAL，CAS号：140853-10-7]等，其中，优选(DHQD)₂AQN。

所述手性催化剂可回收并重复利用。

所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0.05~1，其中优选1:0.3。

所述不对称开环酯化的反应温度为-20~-60℃。

所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯、甲苯等，其中，优选乙醚。

所述步骤（2）中的Curtius重排，是(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）、三乙胺（Et₃N）及甲醇反应，摩尔比为1:1.1~1.8:1.1~1.8:3.5~6.6，反应溶剂为苯或甲苯。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。

所述步骤（3）中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10~30℃，反应时间为4~6d。

所述步骤（3）中的Hofmann重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯（PIFA），与(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为1.1~1.8:1；反应温度为10~30℃，反应时间为24~30h。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。

所述步骤（3）中的Hofmann重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1:1；所用水为蒸馏水。