[发明专利]结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途。 

背景技术

达比加群酯（Dabigatran）是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓（VTE）。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊（达比加群酯）为在有心律异常（心房颤动）患者中预防中风和凝血。 

达比加群酯，化学名为(Z)-3-(2-(((4-(N'-((己氧基)羰基)甲脒基)苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯，分子式如式I所示： 

众所周知，固体化学物质可以分为晶态、无定形态和共晶态形式。同一固体药物的不同存在状态往往具有不同的理化性质，如溶解度和溶出度等。药物的存在状态和多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有及其重要的意义。药物的存在状态和晶型与药物分子结构有关，同时也与制备时结晶方法有关。目前已有一篇关于达比加群酯晶型及其制备方法的发明（WO2008059029A2）。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种结晶变体形态的达比加群酯，其质量 优良，HLPC检测纯度达99%以上。 

本发明的另一个目的是提供上述结晶变体形态的达比加群酯的制备方法，工艺简单可行，重现性好。 

本发明的再一个目的是提供含有结晶变体形态的达比加群酯的药物组合物和该结晶变体形态的达比加群酯的制药用途。 

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案： 

一种结晶变体形态A的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。进一步地，所述结晶变体形态A的达比加群酯具有图2所示的核磁共振谱图的结构特征。 

本发明进一步提供了所述结晶变体形态A的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤： 

（1）将达比加群酯溶于有机溶剂A中制成溶液； 

（2）向步骤（1）的溶液中加入溶剂B，搅拌析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态A的达比加群酯。 

根据本发明提供的制备方法，其中所述有机溶剂A可以为醇、酮、醚、含氧杂环中的一种或多种，优选为酮，更优选为丙酮。所述溶剂B可以为有机溶剂C或水。所述有机溶剂C可以为醇、酮、醚、含氧杂环和腈中的一种或多种，优选为醇、醚、含氧杂环和腈中的一种或多种。优选地，所述溶剂B为石油醚、水、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。其中，所述溶剂B不同于所述有机溶剂C。优选地，达比加群酯在所述溶剂B中的溶解度低于其在所述有机溶剂C中的溶解度。 

其中，所述醇可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；所述酮可以为丙酮和/或丁酮；所述醚可以为石油醚；所述含氧杂环可以为二氧六环和/或四氢呋喃。 

根据本发明提供的制备方法，在步骤（1）中，相对于1克达比加群酯，所述有机溶剂A的用量可以为10~100ml，优选为20~40ml。优选地，所述步骤（1）还可以包括加热至在30~80℃使达比加群酯溶解。 

在所述步骤（2）中，相对于1克达比加群酯，所述溶剂B的用量可以为10~100ml，优选为20~40ml。 

根据本发明提供的制备方法，优选地，所述步骤（2）还可以包括加入溶剂B后使溶液冷却至-5~30℃，优选为5~20℃，或者在步骤（2）中，所述溶剂B的温度为5~30℃，优选为10~20℃。 

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1）还可以包括按照以下方法制备达比加群酯：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤得到含有达比加群酯的反应溶液，将该反应液浓缩至干即得到达比加群酯。上述制备方法可以按照文献报道进行，例如可以参见，CN1248251A。 

在本发明的一种优选实施方案中，所述结晶变体形态A的达比加群酯的制备方法为：在30~80℃下将达比加群酯1g溶于10~50ml丙酮中制成溶液，将-10~15℃的石油醚10-100ml加入该溶液中搅拌析出，过滤，干燥，得到本发明提供的结晶变体形态A的达比加群酯。