[发明专利]含生长激素纳米药物微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物微球，具体地说，是含生长激素纳米药物微球及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

生长激素（Growth Hormone）是动物腺垂体细胞分泌的蛋白质，是一种肽类激素，具有细胞黏附作用和促进生长或延缓衰老作用。由于生长激素经口服后在胃肠道中活性会被破坏，不能发挥作用，所以只能采用注射或埋植方式。目前生长激素制剂有缓冲剂和缓释剂两种形式，缓冲剂是用碳酸氢盐缓冲液溶解生长激素冻干粉，现配现用，需每天注射；缓释剂是采用包埋、吸附、融合等措施将大量生长激素固定在一定的载体空间内，使其具有长效缓释作用。

中国专利文献CN200910019437.9，公开日2010年4月7日，公开了一种载生长激素海藻酸钙壳聚糖缓释微球及其应用，采用包埋的方法将生长激素束缚于海藻酸钙微球内，再利用壳聚糖溶液在微球表面形成均匀半透性薄膜，得到复合凝胶微球，生长激素包封率在70%－96%，微球粒径在130μm－260μm，微球表面的壳聚糖具有生理活性，能被降解吸收。

采用生物可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物包被生长激素，具有缓慢释放活性物质、延长药物的生物半衰期、增加生物利用度等优势。陆丽芳等采用复乳-溶媒蒸发法用乳酸-羟基乙酸共聚物将生长激素制成长效注射微球，所得微球平均粒径约为30μm，生长激素包封率高达95%以上，释药时间长达30天（详见：陆丽芳，可生物降解生长激素缓释微球的研究，复旦大学2004年硕士论文）。

用常规的S/O、S/O/W和S/O/O方法制备的药物微球，由于表面疏水，容易导致体内组织微囊化及炎症等副作用，且药物突释易造成药物本身的毒副作用。关于纳米颗粒混悬液包油－油包生长激素纳米药物（N/O/N）微球及其制备方法，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包生长激素纳米药物（N/O/N）微球，以解决现有技术中生长激素制剂包封率不高，不完全释放和突释情况，疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。

本发明的再一的目的是，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包生长激素纳米药物（N/O/N）微球的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种含生长激素纳米药物微球，所述微球的表面自组装有一层纳米颗粒，微球中生长激素的重量百分比为0.01%－40%，纳米颗粒的重量百分比为0.01%－96%，聚合物的重量百分比为3.65%－99.98%，药用辅料的重量百分比为0%－30%，微球的粒径为1－500 μm。

所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。

所述的聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸、聚乳酸－聚乙二醇、聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇或聚己内酯－聚乙二醇中的一种或几种。

所述的药用辅料为注射用药用辅料。

所述微球的粒径为10－100 μm。

一种含生长激素纳米药物微球的制备方法，包括以下步骤：

（1）将生长激素和药用辅料制备成纳米药物，所述纳米药物中，生长激素的重量百分比为0.1%－90%，药用辅料的重量百分比为0%－20 %；

（2）将步骤（1）制备的纳米药物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%－80%聚合物的有机溶剂混合溶液中，形成均匀的混悬液，即油包纳米药物混悬液；

（3）将步骤（2）形成的油包纳米药物混悬液加入到含重量百分比为1%－80%纳米颗粒的水混悬液或含重量百分比为1%－80%纳米颗粒和重量百分比为0.5%－5%表面活性剂的水混悬液中，进行乳化，形成纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳；

（4）将所述纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳转移到含重量百分比为1%－10%无机盐的水溶液中固化1－4小时；

（5）将步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干，得到表面自组装有纳米颗粒且内部含有生长激素纳米药物的微球。

步骤（1）中所述的纳米药物的制备包括以下步骤：

将生长激素和药用辅料溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得生长激素和药用辅料充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成纳米药物；或