[发明专利]纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物制备微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物微球制剂的制备方法，具体地说，是一种纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物（N/O/N）制备微球的方法，属于制药技术领域。

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈，还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释或控释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病灶，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等。

关于微球制剂的制备方法，Shi等 [Double walled POE/PLGA microspheres: encapsulation of water-soluble and water-insoluble proteins and their release properties，Journal of Controlled Release，89 （2003）：167–177] 利用W/O/W方法把牛血清白蛋白（BSA）和环孢霉素A（CyA）包封在POE/PLGA壳－核微球里，该方法利用最常见的W/O/W复乳法来制备双层微球，而该复乳的油水界面是公认的蛋白杀手，容易导致水溶性的蛋白在该界面聚集，同样致使包封率不高，存在不完全释放和突释等缺陷。Morita等 [Protein encapsulation into biodegradable microspheres by a novel S/O/W emulsion method using poly（ethylene glycol） as a protein micronization adjuvant，Journal of Controlled Release，69 （2000）：435-444] 用聚乙二醇（PEG）作为蛋白微粉化的赋形剂，即表面活性剂，然后用水包油－油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，该文献虽然利用新的S/O/W 乳化法制备载蛋白微球，但只是改变了表面活性剂，将以前报道较多的聚乙烯醇（PVA）改为聚乙二醇（PEG），这种改变仍不能克服包封率低，疏水性表面易引起局部微囊化及炎症的缺点。

用常规的S/O、S/O/W和S/O/O方法制备的微球，由于表面疏水，容易导致体内组织微囊化及炎症等副作用，且药物突释易造成药物本身的毒副作用。关于纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物（N/O/N）制备微球的方法，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物（N/O/N）制备微球的方法，以解决现有技术中微球制剂包封率低，不完全释放和突释，疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物制备微球的方法，包括以下步骤：

（1）将药物和药用辅料制备成纳米药物，所述药物在纳米药物中的重量百分比为0.1%－90%，药用辅料在纳米药物中的重量百分比为0%－20 %；

（2）将步骤（1）制备的纳米药物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%－80%聚合物的有机溶剂混合溶液中，形成均匀的混悬液，即油包纳米药物混悬液；

（3）将步骤（2）形成的油包纳米药物混悬液加入到含重量百分比为1%－80%纳米颗粒的水混悬液或含重量百分比为1%－80%纳米颗粒和重量百分比为0.5%－5%表面活性剂的水混悬液中，进行乳化，形成纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳；

（4）将所述纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳转移到含重量百分比为1%－10%无机盐的水溶液中固化1－4小时；

（5）将步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干，得到表面自组装有纳米颗粒且内部含有纳米药物的微球。

步骤（1）中所述的纳米药物的制备包括以下步骤：

将药物和药用辅料溶解在水中，然后加入多孔纳米颗粒，搅拌使得药物和药用辅料充分吸附在多孔纳米颗粒里，离心去除上清液，再充分洗涤，然后冻干形成纳米药物；或

将药物和药用辅料溶解在水中形成药物水溶液，然后将药物水溶液转移到聚乙二醇水溶液中，充分混匀后于冰箱中预冻，之后冻干，再用二氯甲烷溶解聚乙二醇并离心除去聚乙二醇得到纳米药物。