[发明专利]抗—CD33抗体和使用其治疗急性髓性白血病的方法

说明书

本申请是申请日为2003年11月5日、申请号为200380102406.0、题为“抗-CD33抗体和使用其治疗急性髓性白血病的方法”的专利申请的分案申请。

本发明要求2002年11月7日提交的临时申请号为60/424,332的权益，该临时申请的公开内容并入本文，作为参考。

技术领域

本发明涉及结合CD33的抗体。更特别地是，本发明涉及抗CD33抗体，所述抗体的片段和同源物，所述抗体的人源化和表面重整（resurfaced）形式，抗体的功能等价物和改良形式，含有所述抗体的免疫偶联物(immunoconjugate)和组合物，以及其在诊断、研究和治疗中的应用。

在另一个方面，本发明涉及编码该抗体的多核苷酸，含有该多核苷酸的载体，用多核苷酸转化的宿主细胞和产生该抗体的方法。

背景技术

白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen）CD33是一个具有364个氨基酸的跨膜糖蛋白，其与唾液酸粘附素家族的成员具有序列同源性，包括髓鞘相关糖蛋白和CD22，以及唾液酸粘附素本身(S.Peiper,2002,Leucocyte Typing VII,White Cell Differentiation,Antigens,Proceedings of the Seventh International Workshop and Conference,Oxford University Press,p.777)。

CD33的表达似乎对造血区室（hematopoietic compartment）有高度的特异性，由骨髓前体细胞进行强表达(S.Peiper,2002)。它可被下列细胞表达，骨髓祖细胞（myeloid progenitor cells），如CFU-GEMM、CFU-GM、CFU-G和BFU-E，单核细胞/巨噬细胞，粒细胞前体如前髓细胞和髓细胞细胞，尽管在成熟和分化过程中表达降低，以及可被成熟的粒细胞表达，尽管其表达水平低(S.Peiper,2002)。

相反，在体外产生“胚细胞集落（blast colonies）”(Leary,A.G.et al.，1987,Blood 69:953)、并诱导造血骨髓长期培养(Andrews R.G.et al.，1989,J.Exp.Med.169:1721；Sutherland,H.J.等人，1989,Blood 74:1563)的多能造血干细胞似乎缺乏CD33的表达。

尽管CD33的特殊功能还不清楚，但其与唾液酸粘附素的同源性提示其在凝集素家族的碳水化合物结合特性中的作用，这种作用随后被证实(S.Peiper,2002)。

重要的是，抗-CD33单克隆抗体已经显示：CD33可在超过80%的人类病例的克隆发生性，急性骨髓性白血病(AML)细胞上表达(LaRussa,VF.et al.，1992,Exp.Hematol.20:442-448)。

由于CD33的选择性表达，结合细胞毒类药物的免疫偶联物，能特异识别和结合CD33的单克隆抗体，已经被建议用于选择性靶向AML细胞。这种治疗法期望可使干细胞和原始的造血祖细胞不受影响。使用抗CD33抗体的免疫偶联物，包括抗-CD33-蓖麻毒素免疫偶联物，其已经显示对AML细胞是高度致死性的(Roy,D.C.et al.，1991,Blood 77:2404；Lambert,J.M.et al.，1991,Biochemistry 30:3234)，然而却不伤害支持正常的造血作用和造血系统重建的干细胞(LaRussa,V F.et al.，1992,Exp.Hemato.20:442-448)。