[发明专利]用于认知功能的含有百里香酚和/或对-伞花烃的新颖的药物组合物或植物提取物

说明书

本发明是申请日为2008年10月17日、申请号为200880112212.1、题为“用于认知功能的含有百里香酚和/或对-伞花烃的新颖的药物组合物或植物提取物”的申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及用于改善认知功能例如学习、记忆和警觉以及缓解社会心理压力的，包含百里香酚和/或对伞花烃的新颖的保健品组合物或食品添加剂，或含有百里香酚和/或对伞花烃作为活性成分的植物提取物。百里香酚、对伞花烃和富集的百里香提取物也适用于治疗由缺氧导致的状况、缓解神经性疼痛和精神状况。 

背景技术

记忆、学习和警觉依赖于中脑、特别是海马中的神经元回路，在那里信息被加工并且记忆被巩固。精神表现和学习依赖于突触可塑性；即通过募集新受体、形成新突触和最终产生新神经元联结来强化神经元联结。 

(长期)记忆的形成和脑的有效功能依赖于用于强化神经元之间通信强度的新蛋白质的合成。用于突触强化的新蛋白质的生产由神经元内的化学信号和电信号引发。 

长期增强(LTP)是用于描述突触传递的长效增强(体外数小时，体内数天或数周)的术语，所述增强在短的、有条件的突触前电刺激猝发(约100Hz持续1秒)之后在中枢神经系统(CNS)中具体的突触中发生。该现象被广泛认为是记忆形成并储存于脑中的主要机制之一。在体外和活动物中均观察到LTP。在实验条件下，对突触应用一系列短的、高频电刺激能够将化学突触的强度强化至数分钟到数小时。最重要的是，LTP有助于活 动物中的突触可塑性，为高度适应性神经系统提供基础。 

LTP过程主要涉及两种不同的受体类型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体。在LTP期间，主要的兴奋性神经递质谷氨酸从突触前神经元释放，结合并活化突触后膜上的AMPA受体，导致其去极化。在静息膜电势下，NMDA受体通道被镁离子阻断，但是突触后膜的去极化去除该阻断，使NMDA受体活化并随后使钙进入细胞。相信细胞内钙的这一提高能活化蛋白质激酶，导致基因转录和强化蛋白质的构建(Neihoff 2005，Speak Memory 210-223)，并导致增强的AMPA受体敏感度，因此进一步促进LTP的神经传递和维持。 

NMDA受体由NR1-和NR2-亚基组成；谷氨酸结合结构域在这些亚基的接点处形成。除谷氨酸之外，NMDA受体还需要共激动剂甘氨酸，从而调控受体功能。甘氨酸结合位点存在于NR1亚基中，而NR2亚基具有多胺结合位点，所述多胺是调控NMDA受体功能化的调节分子。 

因此，已知甘氨酸在NMDA受体复合物上与谷氨酸一起发挥阳性变构调控剂(positive allosteric modulator)和专性共激动剂的作用(Danysz 1998，Pharmacol.Rev.，50(4)，597-664)。甘氨酸转运蛋白(G1yT)通过将甘氨酸重摄取进入突触前神经末端或神经胶质细胞中，而在突触后甘氨酸能作用的终止和低细胞外甘氨酸浓度的维持中起重要作用。因此，甘氨酸作用的终止在很大程度上由快速重摄取介导。两种甘氨酸转运蛋白G1yT1和G1yT2是已知的，并由12个推定的跨膜区域表征，同时鉴定了由相同基因编码的三种G1yT1变体(G1yT1a、b和c)(Borowsky and Hoffman(1998)，J.Biol.Chem.，273(44)，29077-29085)。 

G1yT1是前脑中唯一的氯化钠依赖型甘氨酸转运蛋白，其与NMDA受体一起共表达。在该位点中，认为G1yT1负责控制突触处的细胞外甘氨酸水平(L6pez-Corcuera(2001)，Mol.Membr.Biol.，18(1)，13-20)，导致NMDA受体功能的调控。 

事实上，在存在选择性G1yT1拮抗剂N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸(NFPS)时，在小鼠和大鼠海马切片中Schaffer侧支刺激 (Schaffer collateral stimulation)后观察到CA1锥体细胞中增强的NMDA受体应答(Bergeron，等(1998)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(26)，15730-15734)。成年小鼠中体内全身性施用NFPS提高了齿状脑回中的LTP并增强了对听觉惊吓应答(acoustic startle response)的前脉冲抑制，表明G1yT1的抑制以行为相关的方式影响NMDA受体功能(Kinney，等(2003)，J.Neurosci.，23(20)，7586-7591)。