[发明专利](4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法

权利要求书

1.(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的制备方法，包括以下步骤：

1）N₂或氩气保护下，将叔丁醇钾、乙醚和醇类溶剂回流反应1~10h；冷却到0~10℃，开始滴加入7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯的乙醚溶液，1.5~5h加完，随后反应3~20h，得到化合物1，其中7-甲氧基-1-萘满酮：亚硝酸异戊酯：叔丁醇钾=1:1~1.5:2~4（摩尔比）；

2）N₂或氩气保护下将步骤1）所得化合物1加入到醚类溶剂中溶解，加入Boc₂O酸酐，催化剂，0-40℃下通入氢气反应4~24h，得到化合物2，其中化合物1与催化剂的摩尔比为1:0.01~1，化合物1与Boc₂O的摩尔比为1:2~5；

3）将步骤2）所得化合物2溶于醇类化合物中，冷却至0-10℃，开始投入硼氢化钠固体，加毕升至室温反应1~6h，得到化合物3，其中化合物2与硼氢化钠的摩尔比为1:1~25；

4）将步骤3）所得化合物3和手性拆分剂缩合的得到化合物4，经柱分离得到单一构型的手性固体化合物5，其中化合物3与手性拆分剂的摩尔比为1:2~3；

5）将步骤4）所得化合物5溶于醇类溶剂中，加入碱升温至回流反应0.5h~6h，旋去醇类后加入水，用溶解性较好的非质子溶剂萃取，旋干，结晶处理得化合物6，化合物5和碱的摩尔比为1:1~20；

6）N₂或者氩气保护下，干燥非质子溶剂中加入步骤5）所得化合物6，加入三氟乙酸于1-35℃下反应1-20h，反应完毕加入碱调节pH，用非质子溶剂萃取，有机相干干燥旋干，用结晶处理得到手性的纯品化合物7，其中化合物6和三氟乙酸的摩尔比为1:1~50；

7）将步骤6）所得化合物7溶于干燥的非质子溶剂中，加入碱的水溶液，冷却至0-10℃开始滴加卤代乙酰卤化合物的非质子溶剂溶液，加毕升至室温反应2h~8h后，倒入冷水中，用非质子溶剂萃取，旋干得到化合物8，化合物7和卤代乙酰卤的摩尔比为1:1~7，所述的卤代乙酰卤中的卤元素选自Cl、Br或I；

8）N₂或者氩气保护下，干燥非质子溶剂中，加入60%或80%的氢化钠（质量体积百分比），冰水冷却，将步骤7）所得化合物8溶于非质子溶剂，开始滴入，滴加时内温控制在0~10℃，加毕30-40℃反应0.5~12h，后倒入冰水或者饱和氯化钠溶液中，用非质子溶剂萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干得到化合物9，所述化合物8与氢化钠的摩尔比为1:2~10；

9）氮气或者氩气保护下，干燥的醚类溶剂冷却至0-10℃，加入氢化铝锂，向体系中滴加入步骤8）所得化合物9的醚类溶液，加毕升温至回流反应2~24h，冷却淬灭反应，过滤滤饼用非质子溶剂洗涤，有机相合并用水或者饱和氯化钠洗涤，干燥剂干燥，旋干后得到化合物10，所述化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1:1~10；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤5）、6）和7）中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤5）、6）、7）8）和9）中所述非质子溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1）和5）中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2）所述的催化剂为Pd/C、Pd/BaSO₄或Pd(OH)₂/C。