[发明专利]双醋瑞因治疗糖尿病、糖尿病肾病的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药品的新的医药用途，具体涉及大黄酸衍生物，特别是双醋瑞因作为SGLT-2抑制剂治疗糖尿病的医药用途，还涉及双醋瑞因治疗糖尿病肾病有医药用途。

背景技术

糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。

2型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足，或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢疾病，占糖尿病总数的90％～95％。它的基本治疗包括糖尿病教育、饮食控制、适度的体力锻炼及药物治疗。传统治疗药物包括磺脲类药物、双胍类药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂等，随着新药医药研发水平的不断进步，更新更好的治疗药物不断出现。

钠-葡萄糖2型转运体(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)作为一个治疗糖尿病的新靶点受到广泛关注。SGLT2是一类特异性分布在肾脏近曲小管S1段的葡萄糖转运体，其生理功能是负责约90%葡萄糖的重吸收。通过抑制SGLT2,从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，进而降低血糖及其毒性是SGLT2抑制剂的作用机制。SGLT2抑制剂可以明显增加正常动物的尿糖排除量，可以降低糖尿病病人的血糖和糖化血红蛋白。

SGLT2作为新的抗糖尿病药物靶点，有以下几个优点:(1)降糖机理与胰岛素无关,可用于几乎所有的包括胰岛素抵抗的糖尿病病人；(2)发生低血糖风险低；(3)通过从尿中排除葡萄糖达到能量的负平衡；不增加糖尿病病人体重(糖尿病病人常伴有肥胖；（4)SGLT2特异性分布在肾脏，抑制SGLT2对其它组织、器官无显著影响。

糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，是糖尿病患者的重要死亡原因。广义的糖尿病肾脏病变包括感染性病变和血管性病变。感染性病变有肾盂肾炎和肾乳头坏死。血管性病变分微血管和大血管病变，大血管病变包括肾动脉硬化（累及主干及分支）和肾小动脉硬化（累及人球和出球小动脉）。微血管病变是指肾小球硬化，分结节性、渗出性和弥漫性三种，三者可单独可合并存在，上述改变中，最典型的是结节性肾小球硬化。

目前资料表明糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素。在美国每年进入血液透析的患者中，约50%为糖尿病肾病。1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）均可发生糖尿病肾病，T1DM患者的糖尿病肾病的发生率较高，为30%%–40%%。在T2DM患者中约有20%%发生糖尿病肾病。

糖尿病肾病尚无特效疗法。处理原则为：①严格控制血糖，尽可能使血糖接近正常水平，防止和延缓发生糖尿病肾病；②延缓肾功能减退的速率；③透析治疗和肾移植。

双醋瑞因，化学名：4,5-二乙酰-9,10-二氧-2-蒽羧酸，为骨关节炎IL－1的首要抑制剂，用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）。经细胞实验及动物实验证实：（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。试验证明：本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效可持续1个月（后续效应）。

发明内容

本发明公开了通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物在制备治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白抑制介导的疾病药物中和治疗糖尿病肾病中的用途,其中，X₁、X₂各自独立地为H或乙酰，X₃为H、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、硝基、腈基。

本发明还公开了双醋瑞因在治疗糖尿病，特别是糖尿病肾病中的用途。

双醋瑞因为骨关节炎IL－1的首要抑制剂，用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）。经细胞实验及动物实验证实：（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。试验证明：本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效可持续1个月（后续效应）。

本发明人创造性的发现，双醋瑞因具有SGLT2抑制剂作用，对糖尿病具有很好的治疗作用，对糖尿病肾病、2型糖尿病、高血糖症、低血糖症、餐后高血糖症、空腹血糖异常等疾病均有治疗作用。