[发明专利]促红细胞生成素微球在制备治帕金森病运动并发症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及促红细胞生成素微球的新用途，具体地说，是促红细胞生成素微球在制备治帕金森病运动并发症药物中的用途。

背景技术

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是中老年人常见的神经系统退行性疾患，主要与黑质致密区多巴胺能神经元变性缺失及由此造成的黑质纹状体通路多巴胺递质减少有关。经过多年的临床实践，一般认为，左旋多巴仍是最有效的治疗帕金森病药物。但左旋多巴长期应用后，大部分患者会出现症状波动、异动症（1evodopa-induced dyskinesia，LID）和精神症状，即PD运动并发症，加之实验室发现高浓度多巴胺（dopamine，DA）和左旋多巴会由于自身氧化产生自由基，可导致神经细胞变性坏死，因此，联合其他药物共同预防和治疗PD和PD运动并发症十分迫切。

近年研究表明，PD运动并发症的发生与表达D1受体的直接通路及其下游cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）、ERK等信号转导通路被激活关系密切，其下游信号转导蛋白多巴胺和环磷腺苷调节的磷酸化蛋白-32（dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32000，DARPP-32）的蛋白Thr75位点磷酸化表达的改变可能参与了异动症（LID）的发病。

目前在PD运动并发症的预防方面，主要采用COMT抑制剂、金刚烷胺、DR激动剂、L-dopa甲酯或乙酯等。如中国专利文献CN 200880108979.7，公布日2010年8月18日，公开了一种“用于改善帕金森病的运动并发症或精神症状的药剂”，所述的药剂具有5-羟色胺1A受体部分激动剂作用，同时对多巴胺D3受体具有激动剂作用，对于在反复给药左旋多巴时伴随产生的运动并发症具有改善和延迟发病的效果。但是西药预防和治疗产生的副作用较大，容易形成耐药性，不宜长期服用。

促红细胞生成素（Erythropoictin，EPO）是一种参与调节红细胞前体细胞分化、增殖、抑制凋亡的糖蛋白激素，可以增加红血球的数目。近年来越来越多的研究表明，EPO在神经发育、神经保护和成年神经元修复、生存、再生过程中均发挥着非常广泛和复杂的作用，而且认为它的神经保护作用是一种不依赖于其促进红细胞生成功能的直接作用。另外，EPO及其受体（Erythropoictin receptor，EPO-R）在啮齿类、哺乳类及人类的神经元和胶质细胞均有表达。关于促红细胞生成素对PD模型的保护作用及其机制的实验研究已有报道，但是关于促红细胞生成素与多糖、缓释材料制备的微球用来治疗和预防PD运动并发症的应用还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种促红细胞生成素微球在制备治帕金森病运动并发症药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

促红细胞生成素微球在制备治帕金森病运动并发症药物中的应用，所述的促红细胞生成素微球是：自然提取的促红细胞生成素、基因重组表达促红细胞生成素、聚乙二醇修饰的促红细胞生成素、糖基化修饰的促红细胞生成素或人血清融合的促红细胞生成素中的一种与多糖制备成促红细胞生成素多糖颗粒，所述促红细胞生成素多糖颗粒再与缓释材料制备成促红细胞生成素微球。

所述的促红细胞生成素多糖颗粒是指促红细胞生成素与多糖在聚乙二醇溶液中通过冷冻干燥或喷雾干燥制备得到，所述多糖是葡聚糖或海藻酸钠中的一种。

所述的缓释材料为聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸-聚乳酸（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）或聚羟基乙酸-聚乳酸-聚乙二醇（PLGA-PEG）中的一种。

所述的促红细胞生成素微球是通过水包油-油包固（S/O/W）的方法或水包油-油包油-油包固（S/O/O/W）的方法制备得到。

所述的促红细胞生成素微球是通过皮下注射或颅内注射。

所述的促红细胞生成素微球的注射剂量为10万单位～500万单位/kg。

所述的促红细胞生成素微球的注射频率为7天～60天一次。

本发明优点在于：

1、本发明发掘了促红细胞生成素特制微球的新医疗用途，开拓了一个新的应用领域；

2、该促红细胞生成素微球作为药物治疗和预防PD运动并发症具有长效缓释、无毒副作用、顺应性好、减轻病人痛苦、价格低等优点，易于被患者接受；

3、促红细胞生成素微球制备工艺简单，对环境友好，在治疗和预防PD运动并发症中有良好的应用前景。

附图说明

附图1是大鼠脑脊液EPO含量结果。