[发明专利]香豆素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的香豆素衍生物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物对人体肺腺癌上皮细胞系A549、人慢性粒细胞白血病细胞K562、肝细胞癌细胞HepG2、人胶质母细胞瘤细胞A172、人肝癌细胞BL-7402五株肿瘤细胞增殖的抑制活性及用于制备治疗抗肿瘤药物的用途。

背景技术

以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。香豆素(coumarin)是一类具有苯并α吡喃酮母核的天然产物，广泛存在于植物界。香豆素及其衍生物的生物活性主要是由于其苯并α吡喃酮母核。香豆素类化合物由于具有多种生物活性^3-11而引起了药物化学家的极大兴趣，尤其关于细胞毒活性研究的最为广泛，已从自然界中分离得到大量的香豆素类化合物，并在此基础上通过结构修饰和全合成方法得到很多活性香豆素类化合物，其中一些作为药物已在临床上使用多年。由于香豆素类化合物结构多样性使得它们在天然产物和合成有机化学中占有重要的地位并且作为新药研究的重要先导化合物，近来对于它们抗肿瘤活性的研究引起了人们极大的关注。以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。对于设计和合成新的抗肿瘤药物香豆素结构是一个重要的药效团，香豆素母核中不同的取代基对衍生物的生物活性具有极大的影响，人们已对具有各种的取代基的香豆素衍生物进行抗微生物、抗HIV、抗肿瘤、抗氧化活性的筛选。

A.Maucher,M.Kager等对香豆素在前列腺癌模型研究中，证明香豆素对大鼠体内Noble Nb-R前列腺癌具有显著的抑制作用。7-羟基香豆素（umbelliferone，UMB）和6，7-二羟基香豆素(aescu letin，AES)均与DNA发生结合作用而抑制癌细胞增生起到抗肿瘤作用。与DNA的结合常数分别为2.13x10⁴和5.27x10²L·mol^-1，作用力主要是氢键和范德华力，结合模式均为沟槽结合,且香豆素母核上羟基数目及其所处位置对它们的结合作用有重要影响。R.M.Patel等在4-甲基香豆素7位用不同的基团进行修饰，均表现出很好的抗肿瘤活性。其中对Vero cells和Hep2 cells两种肿瘤细胞活性最强化合物IC₅₀分别为21-23μM和3-5μM。一些研究表明7-羟基香豆素具有极高的细胞毒并且能够有效抑制细胞生长。

据文献报道，W-W-AA-OBzl序列通过肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型评价，显示出确切的抗肿瘤活性，且用药安全，未见毒副反应。氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。天然氨基酸被广泛用于改善药物的吸收和代谢。发明人认识到，用天然氨基酸对香豆素化合物进行结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的天然产物的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。

发明内容

本发明的目的是提供一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0、1、2或3；和

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自氢、羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或卤代C_1-10烷基。

根据本发明的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式（II）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；

n为0或1；和

R₂选自氢、羟基、C_1-10烷基或C_1-10烷氧基。

根据本发明的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式（III）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中AA为氨基酸基；和

n为0或1。

在本发明的化合物或其药学上可接受的盐中，AA优选为谷氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸。

本发明的典型化合物或其药学上可接受的盐如下：