[发明专利]一种培美曲塞二钠的制备方法

权利要求书

1.一种培美曲塞二钠的制备方法，使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在氢氧化钠中水解反应生成酸，然后和L-谷氨酸二乙酯缩合得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐，最后在氢氧化钠作用下发生皂化反应得到培美曲塞二钠粗品，在常温下通过混合溶剂析晶得到最终产物，

其中，在培美曲塞二钠的合成以及提纯中使用乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂。

2.如权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其包括如下步骤：

(1)合成4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸

将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯和氢氧化钠搅拌反应3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点。加入乙醇，用盐酸调节反应液pH＝4，析出黄色固体，乙醇洗涤，真空干燥，得到目标产物4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。

(2)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐

使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和DMF在氮气保护下搅拌30分钟，加入N-甲基吗啡啉，冰浴降温至小于5℃，再加入6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪，搅拌1小时后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐，混合物升至室温，继续搅拌3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点，然后加入去离子水和二氯甲烷，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用去离子水洗涤，有机层浓缩蒸除二氯甲烷，再加入乙醇稀释后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙醇，在加热下滴入对甲苯磺酸与乙醇组成的溶液，滴毕回流2小时，冷却反应液过滤，将所得固体在加热下真空干燥得4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸。

(3)合成N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸：

将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，用盐酸溶液调节pH＝3，所得悬浮液加热至65℃，控温反应。降至室温，过滤，固体用去离子水洗，得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸。

(4)合成培美曲塞二钠

将N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸及氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，过滤除不溶物，所得透明溶液用盐酸调节pH为8，然后加热至50℃，搅拌，降至室温，加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌均匀后，于0℃下搅拌2小时，过滤，得到培美曲塞二钠粗品。

(5)培美曲塞二钠的精制：

在常温下，将培美曲塞二钠粗品溶于水中，过滤，向滤液加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌15分钟，于低温下放置2小时，过滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，获得培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶。

3.如权利要求2所述的培美曲塞二钠的制备方法，其中步骤(4)与步骤(5)中乙醇与二甲基亚砜的比例相同或者不同，以体积比计，可以为10：1.5-2.5。

4.如权利要求2所述的培美曲塞二钠的制备方法，其中步骤(5)所述的低温为-6℃--8℃。

5.如权利要求2所述的培美曲塞二钠的制备方法，其中步骤(5)所述的真空干燥在加热下进行，干燥时间为3-10小时。

6.一种培美曲塞二钠的提纯方法，其特征在于，在常温下，将培美曲塞二钠粗品溶于水中，过滤，向滤液加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌15分钟，于低温下放置2小时，过滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，获得培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶。

7.如权利要求6所述的培美曲塞二钠的提纯方法，其中乙醇与二甲基亚砜的比例以体积比计，可以为10：1.5-2.5。