[发明专利]一种治疗癌症的组合药物

说明书

 

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种治疗癌症的组合药物。

背景技术

癌症是各种恶性肿瘤的统称，其细胞的生长和分裂处于失控状态，能侵入正常组织，经由体内循环系统、淋巴系统或腔内转移至远离其起源的部位生长，严重挑战人类健康和生命安全。常见癌症包括肝癌、肠癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、血癌与骨癌等。在世界范围内，其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别约占癌症死亡人数的18％、10％和9％。在我国肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等是常发性癌症，且以肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌最为多见。

癌症的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗及血管生成抑制剂疗法等。其中前三者为目前临床治疗的主要手段，根据病人癌症种类、位置及所处的时期而采用不同的疗法。而放疗、化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也有损伤，副作用大且患者生活质量差、生存率低。因此，筛选高效低毒的抗癌药物一直是癌症治疗的重要研究领域。设计专门针对肿瘤细胞特定信号途径或特定癌细胞靶位点的药物，近年来越来越受到人们的极大关注。随着研究者对细胞死亡现象本质的探究，尤其是对细胞凋亡分子机理的阐明，使人们对抗癌药物的筛选及其作用机理有了全新的认识。有目的地诱导肿瘤细胞的凋亡已成为一种治疗肿瘤的有效手段。

索拉非尼（Sorafenib，分子式C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃，分子量464.83，CAS号475207-59-1），是人工合成的小分子化合物，已被FDA正式批准用于肾癌和肝细胞癌的临床治疗药物。索拉非尼是个典型的酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制Raf激酶活性，阻断Ras/ Raf/MEK/ ERK和RTK信号途径，调节肿瘤细胞的增殖和凋亡。动物体内实验发现索拉菲尼可抑制乳腺癌肿瘤细胞的增殖，减小肿瘤的体积，还可通过抑制RET磷酸化抑制HEK细胞的增殖；索拉非尼还可通过下调Mcl-1、上调Bim水平诱导人白血病细胞凋亡；在肝细胞癌模型中，索拉非尼通过抑制Ras/ Raf/MEK/ ERK和RTK信号途径诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成。

ABT-263 商品名：Navitoclax 分子式：C₄₇H₅₅ClF₃N₅O₆S₃，分子量：974.61。ABT-263是一种口服形式具有BH3结构域的化学合成小分子物质，其为Bcl-2家族蛋白靶向抑制剂，与该家族众多BH结构域抑凋亡蛋白如Bcl-xL、Bcl-2及Bcl-w都有很强的亲和性 。ABT-263可以打断Bcl-2/Bcl-xl与促凋亡蛋白的相互作用，引发Bax移位，导致细胞色素c的释放，继而引起凋亡 。目前主要用于治疗淋巴癌，慢性淋巴细胞白血病（CLL），现已处于Ⅱ期临床试验阶段。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种治疗癌症的组合药物。

本发明的体内和体外实验研究发现，索拉非尼和ABT-263联合用药能有效诱导癌细胞的凋亡，对癌症治疗具有显著疗效，所取得的抗癌效果具有协同和增效作用，是一种高效低毒的抗癌药物。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗癌症的组合药物，由索拉非尼和ABT-263组成。

本发明在初步实验中发现，索拉非尼和ABT-263的摩尔比为 （0.75～15）：1 时，有良好的效果。

所述的癌症为肝癌、胃癌或结直肠癌。

本发明的实验研究发现， 6μM索拉非尼和0.4μM ABT-263对肝癌细胞BEL7402、结直肠癌细胞HCT116具有良好的诱导癌细胞凋亡的效果，而对正常细胞L02影响不明显。

本发明的另一个目的是在于提供上述组合物在制备治疗或预防恶性肿瘤的药物中的应用。

本发明可用于诱导多种癌细胞，不仅限于实例中所列举的癌细胞类型。

附图说明

图1 ABT-263 与索拉非尼联合作用对肿瘤细胞存活率的影响  

图2 ABT-263 与索拉非尼联合作用对肿瘤细胞形态的影响

图3 ABT-263 与索拉非尼联合作用对正常细胞形态的影响

图4平板克隆实验显示ABT-263 与索拉非尼联合作用对肿瘤细胞杀伤作用