[发明专利]2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物，及其制备方法，以及含有上述物质的制备抗肿瘤方面的药物组合物。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是目前危及人类生命的最主要疾病之一，其死亡已位居各类死因的第一位。目前在恶性肿瘤的三大疗法中，药物治疗占有重要的地位。在合成的化学类抗肿瘤药物中绝大多数都是以天然抗肿瘤活性成分为先导的化合物，从天然产物中寻找抗肿瘤先导产物并进行结构改造，使之成为抗肿瘤新药是当前抗肿瘤研究的热点（中国肿瘤，2007，16（9），705～708）。人们发现，目前的抗癌药物普遍都存在对肿瘤细胞选择性低的缺点，几乎所有的抗癌药物在杀伤癌细胞的同时也杀伤正常细胞。因此，提高抗癌药物的选择性、研制开发高效低毒的抗癌药物是科学家们关注的焦点（科学通报，2001，6，451-460）。

苯并菲啶类生物碱是一类重要的异喹啉生物碱，主要分布在罂粟科和芸香科植物中。从结构上看它是苯环和菲啶环并在一起形成的，因此它有四个环，两端的环为芳香环，中间的环可以是芳香环也可以是氢化的芳香环，在非氮环上至少带两个含氧的取代基，氮原子上绝大多数连接一个甲基，并且它们多以季铵盐的形式存在于植物中，这类生物碱由于其结构的特殊性，大多具有非常好的抗肿瘤活性。

例如白屈菜红碱的类似物NK109作用于人宫颈癌细胞株S3的半数杀伤浓度（IC₅₀）为0.05μg/mL（Org.Lett.1999，1（7），985-988）；氯化两面针碱作用于作用于人乳腺癌细胞株MCF-7，乳腺癌细胞株HS578T，前列腺细胞株DU145，前列腺细胞株MPC3的IC₅₀分别为40.59，145.0，2.64，78.89ng/mL（Antimicrob.Agents Ch.1999，43（12），2862-2868）。

发明内容

本发明的目的是提供式I所示的2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物、其合成方法以及其在制备抑制肿瘤细胞活性方面药物的应用。

X^-独立地选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、高氯酸根离子、富马酸根离子、乙酸根离子、丙酸根离子、琥珀酸根离子、羟基乙酸根离子、甲酸根离子、乳酸根离子、马来酸根离子、酒石酸根离子、柠檬酸根离子、丙二酸根离子；

本发明还提供了制备2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶-氢卤酸盐的方法，该方法包括：以2，3-二氧亚乙基-5-氨基萘和2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛为原料反应得到席夫碱，将此席夫碱还原，环化，季铵化，卤代就得到目标产物，反应式为：

本发明还提供一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和式I化合物或其溶剂化物。

本发明还提供式I化合物或其溶剂化物或上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。特别是在在制备治疗实体瘤药物方面的应用。药物的剂型包括注射剂、口服可接受的制剂、局部用药制剂、喷雾剂或者滴剂。

本发明的2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶是氯化两面针碱的衍生物，具有很好抗肿瘤活性。通过对胃癌（MGC-803）、肝癌（BEL7402）、人鼻咽癌（CNE）、人肺腺癌（A549）四种癌细胞株体外抑制实验，证实本发明的2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶-氢卤酸盐有很好的抑制作用，其中对肝癌（BEL7402）、人鼻咽癌（CNE）、人肺腺癌（A549）三种癌细胞株的IC₅₀在3μM以下。

本发明的新化合物2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物特别是其氢卤酸盐对肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性，有望成为抗肿瘤药物。

具体实施方式

下面的实施例是本发明优选的说明性优选方案，对本发明不构成任何限制。

实施例1：2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛（化合物1）的合成