[发明专利]顺铂配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物领域，特别涉及顺铂配合物及其制备方法。

背景技术

顺铂(顺式-二氯二胺铂，cis-diamminedichloroplatinum，简称CDDP）是一种具有抗癌活性的金属配合物，由B.Rosenborg等人在1965年首次发现。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，因此顺铂是联合化疗中最常用的药物之一。目前，顺铂对治疗生殖系统肿瘤、恶性淋巴瘤、头颈部癌、膀胱癌、肺癌等具有良好效果。顺铂口服无效，临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药，静脉注射后，顺铂在血浆中迅速消失，快速分布全身，尤其是在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多，因此毒副作用大，例如会引起肾毒性、骨髓抑制及胃肠道副作用等。同时，顺铂在血液中的半衰期短，因而达到病灶部位的比例很低，药效较差。

为了延长药物在血液中的半衰期，减少药物与蛋白间的非特异性吸附作用从而提高药效，常用的方法为以高分子材料作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如：胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤细胞内环境主要表现为“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值，晚期内涵体和溶酶体的pH值可低至5.0（Advanced Functional Materials，19(22):3580～3589）。另外，肿瘤部位具有血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失等特点，使得大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。

现有技术公开了多种利用聚合物载体担载药物的方式开发顺铂制剂的方法。如Kataoka等人利用聚乙二醇-b-聚谷氨酸复合顺铂制备的胶束（NC-6004）已进入临床二期研究，但其所得胶束是聚氨基酸侧链间的交联作用而形成，此方法所得复合物经冻干后的冻干粉会难以复溶。Stenzel等利用“巯基-炔基”和“巯基-烯基”Click反应在聚合物侧链引入巯基乙酸和巯基丁二酸，得到了顺铂复合物（Biomacromolecules 12(5):1738-1751），该复合物具有良好的溶解性，但是作为载体的聚合物生物相容性差，无法降解，因而限制了其进一步的应用。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种顺铂配合物，所述配合物通过配位作用担载顺铂，不仅载体材料生物相容性好，溶解性好，而且所述顺铂配合物在生理条件下可稳定存在，且顺铂的释放具有pH值敏感性。

本发明提供了一种顺铂配合物，由顺铂与具有式（I）结构的聚合物配合形成，

式（I）中，R¹独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；

R²独立的选自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;

R³独立的选自H原子或阳离子；

L独立的选自-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度，10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。

优选的，所述R²独立的选自H原子、C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的一种或多种；

R³独立的选自H原子、金属阳离子或有机阳离子。

优选的，R³独立的选自H原子、钠离子、钾离子、镁的亚群、胺离子或氨基酸离子。

优选的，30≤2x+y+z≤300，5%≤y/(2x+y+z)≤50%。

优选的，所述R¹为C6烷基、R²为甲基、R³为氢原子或钠离子、L为-CH₂-CH₂-。

相应的，本发明提供了一种顺铂配合物的制备方法，包括以下步骤：