[发明专利]一种溴酚化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种应用于酪氨酸激酶C-kit(英文名称：receptor tyrosine kinase c-kit，也称为KIT、CD117、干细胞因子受体、肥大细胞生长因子受体)受体抑制剂或恶性肿瘤药物的溴酚化合物。

背景技术

蛋白质酪氨酸激酶（PTK）是癌症治疗的靶标之一。原癌基因C-kit是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于4号染色体长臂上，编码145-165kDa跨膜受体（CD117），具有酪氨酸激酶活性。它的产物是Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，蛋白质酪氨酸激酶（PTK）具有：1)胞外结合区，用于结合生长因子如KIT配体(也称为干细胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF))；2)跨膜区；和3)胞内部分，作为激酶以将蛋白质内的特异性酪氨酸残基磷酸化。C-kit/CD117是1987年发现的属于受体酪氨酸激酶家族的原癌基因,存在着30多种功能获得性(gain of function,GOF)突变形式,它们是许多肿瘤发生、发展的直接诱因。C-kit是干细胞因子(stem cell factor,SCF)的受体,c-kit表达产物与其配体SCF结合后,可激发酪氨酸残基磷酸化,从而实现其功能。C-kit的表达及其与SCF的结合,在肿瘤的发生及进展中起着非常重要的调节作用。

C-kit原癌基因在胚胎发生、黑素生成、血细胞生成、和肥大细胞增生病、胃肠肿瘤和其它固体肿瘤、以及某些白血病包括AML的发病机制中很重要。因此，有必要开发出作为C-kit受体抑制剂的新型化合物。

与现阶段利用抑制DNA合成的化合物药物相比，C-kit抑制剂能明显增加疗效，降低毒副作用。抑制DNA合成的化合物药物的作用机理是对于整个细胞，尤其是迅速分裂的肿瘤细胞有较好的毒性。但是，这类药物不仅对肿瘤细胞有毒性，他们对患者的正常细胞也有广泛的毒性。而对于C-kit受体抑制剂，并不通过抑制DNA合成而起作用，它是将KIT配体结合到KIT酪氨酸激酶，从而会导致受体的同二聚、C-kit酪氨酸激酶活性的激活和随后各种蛋白质底物的磷酸化，其中许多都是细胞内信号转导的效应物。

相关文献报道了在肿瘤细胞内激活C-kit的几种机理，包括：激活突变、受体激酶通过其配体被自分泌和旁分泌激活、蛋白-酪氨酸磷酸酶活性的损失和通过其它激酶交叉激活。通过激活突变引发的转化机理包括形成二聚物和增加激酶区的内在活性，这两者都会导致组成型配体非依赖性激酶的活化，可能会改变底物特异性。超过三十种的Kit蛋白激活突变与人体内的高度恶性肿瘤有关。

因此，已知意识到，酪氨酸激酶C-kit受体的抑制剂能用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，Gleevec^TM(也称为甲磺酸伊马替尼，或STI571)是2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，能抑制BCR-ABL融合基因产物的激酶活性，被美国食品医药管理局批准用于治疗CML。Gleevec^TM除了能抑制BCR-ABL激酶外，还能抑制C-kit激酶和PDGF受体激酶，但是它并非对C-kit激酶的所有突变同工型都有效。Gleevec^TM能抑制C-kit配体刺激的MO7e人白血病细胞生长，还能在这些条件下诱导细胞凋亡。相反，GM-CSF刺激的MO7e人白血病细胞生长不受Gleevec^TM的影响。此外，在用Gleevec^TM治疗GIST患者的临床研究中，GIST是一种在细胞转化中包括C-kit激酶的疾病，许多患者表现出显著的改善。

这些研究表明C-kit激酶抑制剂如何能治疗其生长依赖于C-kit激酶活性的肿瘤。

虽然抗癌化合物如上述的那些物质对本领域有显著的贡献，但仍然继续需要改进的抗癌药物，希望开发出具有更好选择性或效力、或具有更小毒性或副作用的新型化合物。

从现代药物研究开发的历史可见，很多创新药物的开发应用，首先来自某类新型天然先导化合物的发现，海洋为生命的起源地，生活于海洋中的海藻，往往产生一些结构独特、生理活性显著地次生代谢物质。发明人从一种海洋红藻中得到一个结构新颖的溴酚化合物，活性测试表明其对PTK酶有很强的抑制活性，可用于高表达C-kit受体的恶性肿瘤的防治。

发明内容

本发明针对上述现有技术中的不足，提供一种从海洋红藻（如多管藻属的多管藻或松节藻属的松节藻）中得到结构新颖的对受体酪氨酸激酶C-kit有很强抑制活性的溴酚化合物。