[发明专利]一种β-胸苷的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种以5-甲基尿苷为起始原料生产β-胸苷的方法，属于精细化工技术。

二、背景技术

β-胸苷是合成抗艾滋病药“司他夫定”及“齐多夫定”的关键中间体，无天然产物存在。目前人工合成的方法有生物合成法及化学合成法。生物合成法对生产设备要求高，成本高昂。目前，β-胸苷的制备以化学合成法为主。

早期的β-胸苷合成法主要以核糖和脱氧核糖为起始原料，原料成本高昂，同时生产过程中需要用到锡、汞等有毒试剂，从而大大限制了β-胸苷的产业化过程。目前较完善的β-胸苷的生产方法是：使用5-甲基尿苷为原料，经卤代、酰基化、催化氢化和醇解合成β-胸苷（CN1055293），从而大大降低了原料成本。不过原料利用率依然没有得到明显提升，收率不高。

三、发明内容

本发明旨在提供一种β-胸苷的制备方法，所要解决的技术问题是提高目标产物的产率，降低生产成本。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明β-胸苷的制备方法，包括羟基保护、卤化反应、还原反应、脱保护基和后处理各单元过程：

所述羟基保护是将5-甲基尿苷溶于溶剂中，加入硅基保护试剂，于-5~25℃反应2小时得到中间体I，其中硅基保护试剂与5-甲基尿苷的摩尔比为1.0-1.5：1；具体反应时一般在-5~15℃反应1小时，然后升温至20-25℃反应1小时；

羟基保护过程中所述硅基保护试剂为烷基硅基双（三氟甲基磺酸），结构通式如下：

式中R为叔丁基或C1-C4烷基。

羟基保护过程中所述溶剂选自吡啶、吡咯、三乙胺中的一种或几种，所述溶剂与5-甲基尿苷的摩尔比为10-20：1。

所述卤化反应是向所述中间体I中加入卤化试剂，于50-80℃反应10-16小时得到中间体II，所述卤化试剂为四氯化碳和三苯基膦，其中三苯基膦与中间体I的摩尔比为1.2-3：1，四氯化碳与中间体I的摩尔比为5-10：1；

所述还原反应是将所述中间体II和还原性金属催化剂加入溶剂中，加碱调pH值8-10，在氢气气氛中于20-65℃反应10-20小时，得到中间体III，其中还原性金属催化剂的添加量为所述中间体II质量的10-30%；还原反应过程中加碱调pH值呈弱碱性的目的是为了提高催化剂的催化活性；

还原反应过程中所述溶剂选自甲醇、乙醇或水。

还原反应过程中所述还原性金属催化剂选自锌、镍或钯碳。

还原反应过程中所述碱选自乙酸钠、三乙胺或碳酸氢钠。

还原反应过程中控制氢气压强为0.1-0.5MPa。

所述脱保护基是将所述中间体III溶于溶剂中，在去保护试剂的存在下于0-60℃反应2-4小时，得到目标产物β-胸苷，其中去保护试剂与中间体III的摩尔比为0.1-10：1；

脱保护基过程中所述溶剂选自乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、N,N′-二甲基乙酰胺中的一种或几种，所述溶剂与中间体III的摩尔比为7-14：1；或者为四氢呋喃、水和乙酸按体积比4：2：1组成的混合溶剂，混合溶剂以乙酸计与中间体III的摩尔比为6-10:1。。

脱保护基过程中所述去保护试剂选自氟化四正丁基胺、氟化钾、氢氟酸、盐酸中的一种或几种，所述去保护试剂与中间体III的摩尔比为0.1-2:1。

脱保护基过程中反应温度优选20-40℃。

本发明反应过程如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

1、本发明合成工艺简单，成本低；保护与脱保护几乎是定量反应，从而有效地提高了原料利用率，降低了生成成本和劳动强度。

2、现有技术中卤代反应大多使用丙酰溴，成本高，收率低，由于释放出氢溴酸而导致对设备腐蚀严重。本发明采用新的卤化体系后，很大程度上避免了对设备的腐蚀，同时降低了生成成本，提高了收率。

3、本发明转化率高，总收率超过了85%，产品杂质含量低，HPLC测试样品纯度为99.8%。

四、具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此：

1、中间体I—3′,5′-O-双烷基硅基-5甲基尿苷的制备

实施例1：