[发明专利]一种载药混合胶束

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束，具体涉及一种含紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物混合胶束冻干粉以及其制备方法。

背景技术

紫杉烷类药物(如紫杉醇、多烯紫杉醇等)是目前临床上最有效的抗肿瘤药物之一，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。紫杉醇(paclitaxel)是从短叶红豆杉的树皮中分离得到的一种天然抗肿瘤药物，于1983年开始用于卵巢癌和乳腺癌的临床研究，1992年美国FDA批准上市。多烯紫杉醇(多西他赛、docetaxel)是一种紫杉烷类化合物，它可由欧洲红豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素II经半合成得到，1998年获美国FDA批准上市。紫杉醇类药物的抗肿瘤作用机制是促进微管聚合，降低微管的解聚速度，从而使微管处于非功能性状态，达到阻止肿瘤细胞有丝分裂和增殖的目的。

尽管紫杉醇和多烯紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，但是其水溶性较低(约1～10μg/mL)，因此临床上所使用的紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液均需要分别使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和聚山梨醇80(吐温80)以及助溶剂乙醇来达到溶解紫杉醇和多西紫杉醇药物的目的。现行临床的紫杉醇注射制剂使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻和乙醇增溶，聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果。即便同时应用氢化可地松，过敏反应的发生率仍达10％～30％。目前上市的多烯紫杉醇注射剂均是采用吐温80与无水乙醇的复合溶媒制备而成，大量有机溶剂尤其是吐温80的使用易引发病人严重的过敏反应，在化疗前，病人往往需预先服用或注射抗过敏药物(皮质类激素和H2受体拮抗剂)，在输液过程中，还需连接微孔过滤器以防止药物在稀释过程中产生的结晶微粒进入病人血液循环系统，这些均给临床应用带来极大的风险和不便。

为此，基于上述原因，国内外药剂工作者开展了广泛深入的研究，开发了大量紫杉烷类药物的新型制剂，包括脂质体、环糊精、聚合物纳米粒、胶束、白蛋白等，其中白蛋白纳米紫杉醇、紫杉醇脂质体(力扑素)等已有上市并且用于临床。如环糊精包合物(公开号为CN1931368的专利含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法)、脂质体(公开号为CN1931157A的专利：多烯紫杉醇脂质体及其制备方法，公开号为CN101011357的专利：一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法)、聚合物纳米粒(公开号为CN1660073A的专利：一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法，公开号为CN101884618A的专利：一种长循环紫杉醇纳米粒及其制备方法)、乳剂(公开号为CN102105134的专利：稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂)，这些新剂型虽然从一定程度上改善了现有制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如：环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；聚合物纳米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；以乳剂处方及工艺制备的紫杉醇乳剂放置两周即会析出紫杉醇沉淀。这些难以克服的缺陷阻碍了上述新型制剂的产业化发展和制剂临床应用。

聚合物胶束是近年发展起来的难溶性药物的重要载药系统之一，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料，如A-B型二嵌段物共聚物。嵌段共聚物具有临界胶束浓度(CMC)较低、载药量较高、热力学稳定性较好等特点，其中亲水部分(壳)往往是聚乙二醇、聚维酮等，亲脂部分往往是聚酯，如氧丙烯、乳酸、L-赖氨酸、天冬氨酸、β-苯甲酰-L-天冬氨酸酯、γ-苄基-L-谷氨酸酯、己内酮、精胺的聚合物。聚合物胶束的亲水的壳部分可以躲避网状内皮系统RES和单核巨嗤细胞系统MPS的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能，而小粒径(一般小于100nm)可以增强血管渗透供应癌症的脉管系统并导致物质更容易滞留肿瘤，即Maeda等提出的高通透性和高滞留性(enhanced permeation and retention，EPR)效应，赋予聚合物胶束对肿瘤的靶向作用。