[发明专利]8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工中间体的制备工艺，具体涉及一种8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺。

背景技术

7,8-二氯茶碱（式2）和8-氯茶碱（式3）是两种重要的医药化工中间体，主要用于抗过敏药茶苯海明（式4）的生产。茶苯海明（式4）又称茶海拉明、乘晕宁、晕海宁等，其具有抗组胺作用，可抑制血管渗出，减轻组织水肿，并有镇静和镇吐作用。目前8-氯茶碱的生产主要有两条路线，一是以茶碱（式1）为起始原料；另一则是以咖啡因（式5）为起始原料。

用咖啡因（式5）做原料时，通常以硝基苯为溶剂、碘为催化剂，咖啡因（式5）和氯气反应生成7′,8-二氯咖啡因（式6），经水解制得8-氯茶碱（式3）。中国专利CN101016298报道了改进的工艺，但仍然没能解决该路线固有反应温度高、能耗大、反应周期长等问题，收率通常在60-65%。其反应式如下：

另一路线以茶碱（式1）为原料，但通常也需要高温反应。专利US2614105（1952年10月14日）报道了以茶碱（式1）为原料的合成路线，其中氯化反应以多种高沸点溶剂为反应介质，在较高温度下进行，例如在硝基苯中保持70℃以上；在1,1,2,2-四氯乙烷中保持70-78℃；在硝基甲烷中保65-70℃等。

与咖啡因（式5）作原料的路线相比，茶碱（式1）作原料的路线收率有较大提高，通常在75-85%；但因为其反应温度也较高，难以避免氯进攻茶碱（式1）的4位和5位而不同程度地生成一些4位或5位以氯、羟基、烷氧基等取代的副产物，使得分离提纯困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的7,8-二氯茶碱的制备工艺中，反应温度高，操作危险性高，对设备腐蚀性强，反应能耗大，制备周期长，反应收率低，产品纯度较差等缺陷，而提供了一种8-氯茶碱及其中间体7,8-二氯茶碱的制备工艺。本发明的制备工艺，在10～40℃下就可高效制备7,8-二氯茶碱。所述的制备工艺操作安全，对设备腐蚀弱，反应能耗低，制备周期短，反应收率高，产品纯度好。

本发明提供了一种如式2所示的7,8-二氯茶碱的制备工艺，其包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，将茶碱（式1）与氯气进行如下所示的氯化反应即可；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃；

本发明中，所述的7,8-二氯茶碱的制备工艺，特别优选包括以下步骤：在氯代烃溶剂中，无水条件下，将茶碱（式1）与氯气进行氯化反应即可；所述的氯化反应的反应温度为10～40℃；进一步优选采用以下步骤：在氯代烃溶剂与茶碱的混合物中加入氯化亚砜除去水分，然后通入氯气，进行氯化反应即可；所述的氯化亚砜的量根据溶剂含水量不同而不同，按照本领域中常规的氯化亚砜除水份所用的量进行即可。

本发明中，所述的氯代烃溶剂是指本领域中常规的氯代烃溶剂，本发明中特别优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。

本发明中，所述的氯代烃溶剂与茶碱（式1）的重量比较佳的为4：1～10:1，进一步优选5:1～7:1。

本发明中，所述的茶碱（式1）与氯气的摩尔比特别优选1:1～1:5，进一步优选1:2～1:3，最佳1:2。

本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应中通氯气的速度特别优选0.5～2kg/h，进一步优选0.8～1.2kg/h。

本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应时气压特别优选0.5～2.5kpa，进一步优选1～2kpa。

本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应，反应温度特别优选20～30℃。

本发明中，所述的茶碱（式1）和氯气的氯化反应，反应时间可以按照本领域中常规的测试方法（如TLC或HPLC）确定，本发明特别优选5～15h，进一步优选8～10h。

本发明中，所述的制备工艺，在茶碱（式1）和氯气的氯化反应结束后，特别优选，进行以下后处理操作步骤：反应结束后，离心，水洗，得到7,8-二氯茶碱（式2）。

本发明中，所述的制备工艺，在茶碱（式1）和氯气的氯化反应结束后，进一步优选，进行以下后处理操作步骤：反应结束后，离心之前，加入二异丁烯除去过量的氯气。所述的二异丁烯的量根据氯气量不同而不同，按照本领域中常规的二异丁烯除氯气所用的量进行即可。

本发明还提供一种如式3所示的8-氯茶碱的制备工艺，其包括以下步骤：