[发明专利]替勃龙晶型Ⅰ的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物晶型的制备，具体涉及替勃龙晶型I的制备方法。 

背景技术

化合物17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(替勃龙)的结构式如下： 

替勃龙兼具雌激素、孕激素及雄激素活性，目前临床上主要用于自然或手术绝经后的各种症状，已上市商品替勃龙片(利维爱，Livial)可用于更年期女性的骨质疏松症。 

替勃龙具有两种晶型即晶型I和晶型II，其中晶型I因其更好的稳定性在制剂产品中应用较广。目前替勃龙晶型I的制备在生产中较难控制。 

US3340279中公开了替勃龙化合物及其制备方法。 

EP0389035公开了替勃龙晶型I的制备方法，在激烈搅拌下将溶解有不定型替勃龙的有机溶液快速倒入含有I型晶种的水溶液中，冷却即得。该方法需要事先制备高纯度I型晶种，且两种溶液的迅速混合在工业化生产中较难控制。 

CN03116103公开了替勃龙晶型I的另一种制备方法，该方法为将水滴加到溶解有替勃龙产品的有机溶液中，通过控制加水比例，在一定温度下使结晶体系自身析出I型晶体并以此为晶种，诱导结晶出大量晶型I，该方法在生产中也较难控制晶型的比例，制备得到的晶型中含有一定比例的晶型II。 

目前文献报道的替勃龙晶型I制备方法均为溶剂体系法。 

发明内容

本发明提供一种通过固态转晶制备替勃龙晶型I的方法。本方法将替勃龙晶型I和晶型II的混合晶型、不定型体或者替勃龙晶型II加热，使替勃龙晶型II转晶制得晶型I。加热过程可在真空或惰性气体条件下进行，例如可在真空干燥箱中进行，加热的温度为60-120℃范 围内，优选80-120℃，加热时间优选6-14小时。所得晶型I在DRIFT图有显著的3490cm-1吸收峰，在固体核磁中在214.482ppm和215.168ppm出现明显的化学位移峰，没有晶型II的213ppm吸收峰。 

所述替勃龙混合晶型以及晶型II可通过本领域已知的任何方法获得。例如，可采用US3340279中公开的方法制备替勃龙混合晶型，可采用Wieland，P和Anner，G.等在文献(Helvetica ChimicaActa；vol.50；(1967)；p.1453-1461)中公开的方法制备替勃龙晶型II。 

本发明与传统的溶剂体系法制备替勃龙晶型I不同，可直接对固体替勃龙实现晶型II到晶型I的转晶，操作简单易行，按本法制得的替勃龙晶型I的比例可达100％，制备的重现性好且过程易于控制，适合大规模的工业化生产。 

附图说明

图1：实施例1所获晶型I的DRIFT(漫反射红外光谱)图 

图2：实施例1所获晶型I的¹³C-NMR(¹³C核磁共振)图 

具体实施方式

实施例1： 

将10g替勃龙晶型II放入真空干燥箱，加热至120℃转晶6h，即可得到晶型I，重量收率100％。 

实施例2： 

将10g替勃龙晶型II放入真空干燥箱，加热至100℃转晶10h，即可得到晶型I，重量收率100％。 

实施例3： 

将10g替勃龙晶型I和晶型II的混合晶型放入真空干燥箱，加热至80℃转晶14h，即可得到晶型I，重量收率100％。 

实施例4： 

将10g替勃龙晶型I和晶型II的混合晶型放入真空干燥箱，加热至60℃转晶20h，即可得到晶型I，重量收率100％。