[发明专利]具有抗结核活性的多孔骨修复材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，涉及一种多孔抗结核活性植入材料及其制备方法，更具体地说，涉及一种用于骨组织缺损修复的、同时具有抗结核活性的多孔骨内植入材料及其制备方法。

背景技术

骨缺损是临床治疗常见的棘手病症，多因为肿瘤、创伤、骨髓炎以及多种先天性疾病所致。骨移植是临床上修复骨缺损最传统而有效的方法。其中自体骨移植疗效最为确切，但其材料来源有限；且供区手术部位存在10%的外科并发症，如局部感染、疼痛等不适。同种异体骨移植存在着不同程度的免疫排异反应及骨诱导性差的缺陷。因此，运用再生医学和组织工程的基本原理，发展新型人工合成材料作为骨替代及修复材料，是骨缺损修复的发展趋势。

 骨、关节结核是最常见的肺外结核病之一，80～91%继发于肺结核，约占结核病人总数的13%,其中脊柱结核(Pott’s disease)占骨关节结核的 50～75％以上，随着近年来肺结核疫情的恶化，中国脊柱结核、耐药脊柱结核的发病率亦逐年增高。脊柱结核如延误治疗，在后期，极易累及椎管，10%的患者因脊髓、神经压迫而出现截瘫。由于手术时机选择、病灶清除范围界定问题、耐药菌株的出现、病灶周围药物浓度不够理想、病灶清除术后骨缺损重建困难、依从性差、术后不规律的化疗等因素都给脊柱结核的治疗带来了极大困难，目前脊柱结核术后不愈及复发率仍高达13～26%。

目前针对骨结核后期导致的寒性脓肿及死骨形成，病灶清除后遗留的结核性骨缺损的重建处理上主要以自体骨移植或以钛网、骨水泥重建，同时于局部喷撒粉剂或针剂的抗结核药物。自体骨移植，取骨量有限，缺损填充不完全，往往少量的自体骨短期内被吸收。单纯钛网重建，虽有较好的机械支撑强度，但钛没有骨诱导性和成骨活性，晚期容易出现钛网的下沉和松动，后凸畸形矫正角度后期容易再丢失，同时残存的结核杆菌极易粘附在钛合金表面形成固定的感染源，不易被药物所杀灭。PMMA骨水泥重建操作时有大量的热源产生，极易灼伤周围组织，特别是在胸椎结核前路手术中，极易发生危险并发症。骨水泥单体有细胞毒性, 抑制局部巨噬细胞对细菌的吞噬和杀菌作用。文献报道其副作用有一过性血压下降或上升, 心率加快, 严重者可产生心跳骤停。如术中操作不当，极易因骨水泥压迫脊髓和神经而产生医源性截瘫。术中常规抗结核药物短期内被代谢掉，病灶局部有效药物浓度维持时间过短；尽管术后仍口服给药，但药物不易到达病灶周围，因而术后骨结核复发率极高，同时长期服用抗结核药物，极易引起肝肾功能损害。

 因此，在脊柱结核临床治疗实践中迫切需要研制出一种既能抗结核，又有一定机械强度和诱导骨再生能力的新型骨修复填充材料来配合钛网使用。同时，具备能纠正后凸畸形维持椎体高度的良好机械性能；又具备较强抗结核特性；并具备一定骨诱导活性，能促进与骨质的快速融合，防止后期植入物下沉和脱落的修复结核性骨缺损的新型内固定植入物，日益成为国内外许多学者研究临床硬组织修复的重点和热点之一。

骨缺损修复材料的无菌状态是植入手术成功的前提和关键，赋予材料一定的抗结核及抗菌能力亦为治疗上述骨关节结核所必需。临床研究表明：若植入部位感染，则修复效果不佳，对于累及脊柱的骨关节结核，如若发生感染，其危害是不言而喻的。此外因为骨关节结核切除术不彻底，易导致旧病复发、病灶转移，从而使得单纯的植入材料用于该类治疗的效果不佳。基于此因，将具有抗结核活性的药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素等）通过各种手段引入到植入材料中，使得材料在履行填充修复职能的同时，具有进一步的抑制炎症及结核复发的功效。目前具有抗结核的植入材料在临床研究和应用较多的主要有以下几种。

孙建英等制备了RFP/磷酸八钙骨水泥(octacalcium phosphate，OCP)药物缓释体系的骨修复材料。通过X射线衍射、红外光谱、场发射扫描电镜分析、万能电子试验机及紫外可见分光光度计等测试方法，研究RFP对OCP的相组成、抗压强度的影响及其释药行为。结果表明：在OCP中添加适量药物并不会影响最终产物的物相；对于药物含量一定的载体，药物释放时间在5d 后，强度变化趋于稳定；对于药物含量不同的载体，药物含量越高越容易导致载体的孔隙率增大，强度变小；药物含量分别为60mg/g与40mg/g的载体的释放特性都符合 Higuchi扩散释放模型，而前者的相关性更好。

王德平等以磷酸钙为主体的多孔微晶玻璃搭载利福平后进行体外试验，发现玻璃基药物载体能够长期释放高浓度药物,可起到缓释的效果，药物的释放速度与载体材料的孔隙率密切相关。