[发明专利]一种具有物理、生物双重靶向作用的肝癌治疗新制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种采用现代药剂学技术制备的肝癌靶向治疗新制剂。超声波辐照产生的生物效应使肿瘤血流量增多，血管通透性加大，进而使多烯紫杉醇纳米粒大量聚集在肿瘤局部，并通过受体介导的内吞途径进入肿瘤细胞内，从物理学、生物学双重途径发挥肝癌靶向治疗作用。

背景技术

肝癌全球发病率已超过62.6万/年，其中55%的病例发生在中国。目前肝癌的治疗手段主要有外科手术切除和局部介入治疗，各种技术尤其是肿瘤局部消融技术发展迅猛并广泛应用于临床。但研究结果表明，肝癌患者的5年生存率并没有明显提高。因此，探索更为有效的肝癌治疗方法对延长患者的生命，提高生活质量具有极为重要的意义。

多烯紫杉醇是一种半合成抗肿瘤药物，已经广泛应用于如乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌和头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤的化疗。体内外研究表明，多烯紫杉醇具有较强的抗肝细胞癌作用。但由于多烯紫杉醇难溶于水，目前临床上使用制剂多采用吐温增溶，容易引起过敏反应。此外，系统化疗引起的骨髓抑制、神经、心脏及肝肾毒性等不良反应较明显。因此，改变多烯紫杉醇剂型，提高其水溶性与肿瘤靶向性，对提高其抗肿瘤疗效、降低毒副作用具有重要意义。

肿瘤靶向治疗是现代肿瘤治疗研究的重点与热点之一，其利用特异性载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性成分选择性地运送到肿瘤靶部位，具有高效、低毒的抗肿瘤优势。肝癌细胞表面存在去唾液酸糖蛋白受体，可特异性识别末端带有半乳糖残基的糖蛋白并与之结合，再通过细胞内吞作用，主动转入细胞内发挥抗肿瘤作用。去唾液酸糖蛋白受体已经成为肝癌靶向治疗研究的重要靶点之一。  

单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸是一种两嵌段聚合物，常用于制备各种载药纳米粒。疏水性的聚乳酸羟基乙酸位于纳米粒的核心，包裹各种难溶性抗肿瘤药物。亲水性的聚乙二醇分布在纳米粒表面，明显改善了纳米粒的亲水性和表面稳定性，并可显著减少网状内皮系统对纳米粒的摄取清除作用，使纳米粒具有长循环的效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有物理、生物双重靶向作用的肝癌治疗新制剂以及在制备烯紫杉醇靶向纳米粒联合超声辐照治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明的目的是这样实现的，所述的一种具有物理、生物双重靶向作用的肝癌治疗新制剂，为乳化-溶剂挥发法制备的多烯紫杉醇靶向纳米粒，采用单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、多烯紫杉醇和半乳糖化胆固醇溶于二氯甲烷形成有机相；吸取有机相，缓缓注入到聚乙烯醇水溶液中，超声乳化，获得的乳化液倒入另一聚乙烯醇水溶液中，搅拌去除二氯甲烷，经聚碳酸酯膜过滤，真空冷冻干燥，⁶⁰Co辐照灭菌后获得多烯紫杉醇靶向纳米粒。

所制得的多烯紫杉醇靶向纳米粒的平均粒径为209.3nm，多元分散系数为0.40；多烯紫杉醇靶向纳米粒的载药率为3.79%。

本发明所述的一种具有物理、生物双重靶向作用的肝癌治疗新制剂的制备方法，步骤为：精密称取100mg单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、5mg多烯紫杉醇、15mg半乳糖化胆固醇Gal-C4-Chol，溶于1 ml 二氯甲烷，60℃涡旋震荡，使其充分溶解，为有机相；用注射器吸取有机相，缓缓注入到3ml 5 % （体积分数）聚乙烯醇水溶液中，超声乳化，50 W，工作30 sec，间歇5 sec，乳化5次，乳化液倒入到8ml 1 %（体积分数） 聚乙烯醇溶液，磁力搅拌去除二氯甲烷，聚碳酸酯膜过滤，真空冷冻干燥，⁶⁰Co辐照灭菌后4℃保存。

本发明所述的一种具有物理、生物双重靶向作用的肝癌治疗新制剂在制备烯紫杉醇靶向纳米粒联合超声辐照治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明的优点为：超声波在生物体内传播时，可产生热效应、空化效应、机械效应等，进而使组织血流量增多，血管通透性加大。正常组织血管内皮间隙多小于100nm，粒径大于100nm的颗粒难以通过血管内皮到达组织间隙。本发明采用乳化溶剂挥发法制备靶向肝癌的载多烯紫杉醇高分子纳米粒，粒径约200nm，静脉注射后难以进入正常组织间隙，再通过超声波辐照提高肿瘤局部血流量，扩张肿瘤血管通透性，使纳米粒大量聚集在肿瘤局部，并且通过去唾液酸糖蛋白受体进入肝癌细胞内，发挥高效、低毒的肝癌靶向治疗效果。体内抗肿瘤实验得出，多烯紫杉醇靶向纳米粒联合超声辐照进行治疗效果最佳，抑瘤率达74.2%，明显高于其它各组，二者联合具有协同抗肿瘤作用。

附图说明

图1为多烯紫杉醇靶向纳米粒的扫描电镜图。