[发明专利]人雌激素受体α36亚型选择性调节剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种雌激素受体调节剂，具体涉及一种人雌激素受体α36亚型选择性调节剂，以及这种调节剂在制备和防治雌激素受体异常所引起疾病的药物中的用途。 

背景技术

雌激素是调节人体发育以及正常生理功能的必须物质。研究发现以雌激素受体为核心的调节机制与机体发育，以及体内诸多系统的调节，尤其是骨骼代谢以及心血管系统、细胞周期调节等有着密切关系。 

雌激素发挥作用主要通过三种亚型的雌激素受体，即α亚型、β亚型，以及新近报道的α36亚型。雌二醇、他莫昔芬等以雌激素受体α亚型为靶点的药物已经长期、广泛地应用于雌激素替代疗法以及绝经期后骨质疏松的防治。但已上市的雌激素受体调节剂普遍有着面部红热，以及增加子宫癌症的风险(公开文献Pickar，J.H.，T.MacNeil，et al.(2010).″SERMs：Progress and future perspectives.″Maturitas 67(2)：129-138.)。 

2005年发现的α36亚型与α、β亚型有着显著的蛋白序列差异(公开文献Wang，Z.Y.，X.T.Zhang，et al.(2005).″Identification，cloning，and expression of human estrogen receptor-alpha 36，a novel variant of human estrogen receptor-alpha 66.″Biochemical and Biophysical Research Communications 336(4)：1023-1027.)。其细胞器分布主要位于细胞膜上，而不是α、β亚型所在的细胞质内，且与这些亚型有着不同的组织分布。初步的研究表明α36亚型有着与α、β亚型不同的生理作用，并可拮抗α亚型的生理作用(公开文献Wang，Z.Y.，X.T.Zhang，et al.(2006).″Avariant of estrogen receptor-alpha，hER-alpha 36：Transduction of estrogen-and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling.″ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103(24)：9063-9068.)。通过早期开发的雌激素受体α36亚型选择性配体的实验，发现用纳摩尔级别的α36配体刺激，可导致癌细胞增殖(公开文献Wang，Z.Q.，Lou，Y.J.，2004.Proliferation-stimulating effects of icaritin and desmethylicaritin in 513 MCF-7 cells.Eur.J.Pharmacol.504，147-153.)，但微摩尔级的a36受体则可通过持续激活ERK通道，从而终止细胞周期，并导致细胞凋亡，抑制癌细胞的生长(公开文献Guo，Y.M.，X.T.Zhang，et al(2011)“An anticancer agent icaritin induces sustained activation of the extracellular signal-regulated kinase(ERK)pathway and inhibits growth of breast cancer cells”European Journal of Pharmacology 658(2)：114-122)。因此对雌激素α36亚型开发的选择性调节剂，将有助于发现新的乳腺癌治疗药物。 

式(I)化合物中Ar₁选自苯基，对位、间位甲基取代苯基，Ar₂选自对位、间位取代酚基，对位、间位取代苯甲基；式(II)化合物中Ar选自苯基，对位、间位取代苯甲基，X选自三氟甲基、氟原子、氯原子、溴原子。 

这类化合物通过组合合成的方法合成、分离得到。目前未见针对雌激素受体应用方面的报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供上述式I、式II化合物的新用途，公开了一种人雌激素受体α36亚型选择性调节剂，以及在制备和防治雌激素受体异常所引起疾病的药物中的用途。 

本发明通过实验证实，式I、式II化合物可通过雌激素受体α36亚型激活ERK通道并抑制癌细胞细胞周期，并引发凋亡，对癌细胞有抑制作用。