[发明专利]碱性乙酰胆碱受体亚型选择性的二氮杂二环烷的酰胺

说明书

本申请是申请号为201010536779.0的发明专利申请的分案申请，后者又是申请号为2007800402281的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及与神经烟碱性乙酰胆碱受体结合并调节其活性的化合物，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗种类广泛的疾病和障碍，包括与中枢神经系统(CNS)机能障碍有关的那些的方法。

发明背景

靶向神经烟碱性受体(NNRs)，也称烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的治疗可能性已经是近来某些综述的主题(参见Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005)，Hogg和Bertrand,Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004)，Suto和Zacharias,Expert Opin.Ther.Targets 8：61(2004)，Dani等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1837(2004)，Bencherif和Schmitt,Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：349(2002))。已经提出NNR配体可以治疗的各种适应症是认知障碍，包括阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和精神分裂症(Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4：36(2004)，Levin和Rezvani,Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：423(2002)，Graham等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：387(2002)，Ripoll等人，Curr.Med.Res.Opin.20(7)：1057(2004),和McEvoy和Allen,Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：433(2002))；疼痛和炎症(Decker等人，Curr.Top.Med.Chem.4(3)：369(2004)，Vincler,Expert Opin.Invest.Drugs 14(10)：1191(2005)，Jain,Curr.Opin.Inv.Drugs  5：76(2004)，Miao等人，Neuroscience123：777(2004))；抑郁和焦虑(Shytle等人，Mol.Psychiatry 7：525(2002)，Damaj等人，Mol.Pharmacol.66：675(2004)，Shytle等人，Depress.Anxiety 16：89(2002))；神经变性(O’Neill等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：399(2002)，Takata等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.306：772(2003)，Marrero等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309：16(2004))；帕金森病(Jonnala和Buccafusco,J.Neurosci.Res.66：565(2001))；成瘾(Dwoskin和Crooks,Biochem.Pharmacol.63：89(2002)，Coe等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22)：4889(2005))；肥胖(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3：899(2003));和图雷特综合征(Sacco等人，J.Psychopharmacol.18(4)：457(2004)，Young等人，Clin.Ther.23(4)：532(2001))。

某些烟碱性化合物的局限在于它们会伴随有各种不希望的副作用，例如，通过刺激肌肉和神经节受体。期望的是有可以用于预防和/或治疗各种疾病或障碍(例如，CNS障碍)，包括缓解这些障碍的症状的化合物、组合物和方法，其中这些化合物显示了具有有利效果(例如，对于CNS的功能)的烟碱样药理学，但是没有显著的相关副作用。此外还需要提供影响CNS功能而不显著影响那些受体亚型的化合物、组合物和方法，其中那些受体亚型可能会诱导不希望的副作用(例如，对心血管和骨骼肌位点有可感知的活性)。本发明提供了这样的化合物、组合物和方法。

发明简述