[发明专利]一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗老年痴呆药物一种重酒石酸卡巴拉汀制备方法，特别涉及一种高纯度重酒石酸卡巴拉汀制备方法。 

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择作用中枢的、可逆的、长效非竞争性乙酰胆碱酯酶（AchEI)和丁酰胆碱酯酶（BchE）抑制剂，其不仅可用于治疗中、轻度老年痴呆症，而且对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。但是重酒石酸卡巴拉汀合成成本较高导致市场价格昂贵，因而需不断研究其合成路线的改进，以降低成本。 

发明内容：

本发明在申请者结合文献，进行了大量实验的基础上，改进并优化出了一条操作简便，适合我国国情的工业化生产路线，成本较低，收率较高，污染小。 

本发明的技术方案是：一种具有如式（I）所示结构的重酒石酸卡巴拉汀((S）-N-ethyl-N-methyl-3–[1-（dimethylamino)ethyl]penyl carbamatehydrogen-（3R,3R）_ta rtra）的生产工艺，包括以下步骤： 

(1)卡巴拉汀的合成：以（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚或其盐与Ⅱ（甲乙氨基甲酰氯）为原料在碱性催化剂或无催化剂作用下成酯缩合成卡巴拉汀（(S）-N-乙基-3-［(1-二甲氨）乙酰］-N-甲基氨基甲酸苯醋），经过回收溶剂，萃取、洗涤、干燥、蒸馏得黄色油状物（卡巴拉汀）。所述（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为l:1.05-1:1.2。 

（2）重酒石酸卡巴拉汀的合成：将1所得产物于合适溶剂中与L-（+）-酒石酸反应、结晶、分离、干燥得重酒石酸卡巴拉汀成品。本步骤所适合溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮等一种或几种混合溶剂。 

本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果： 

(l）本发明为常压反应，设备投资少，操作简便安全。 

(2）本发明成本低，原料简单、易得，所用的溶剂都为市售的常规试剂。 

(3）本发明对环境友好、污染少，三废处理负担明显减小，达 到了清洁生产的要求，有利于大规模工业化生产。 

(4）本发明反应工艺难度低，操作简便，产物与未反应的原料分离容易，用简单的萃取分离就可分开。 

(5）本发明经济性好，反应选择性高，反应副产物少，回收产率好，两步收率为87％。本发明操作简便安全，反应终了未反应的原料易分离回收和循环利用。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的介绍，但本发明的实施方式不限于此。 

实施例1 

(1）在三口烧瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（19.8g，0.12mol）与250ml吡啶，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，减压回流3h，真空度控制0.06MPa-0.08MPa，温度60℃-75℃，回收吡啶后，加100ml异丙醚提取，0.lmol/LNaOH溶液洗涤、水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去异并醚，真空干燥后，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.2g，收率97.5%。 

（2）将1所得产物溶于180ml1.2-丙二醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加热90℃搅拌，待反应液澄明后，于搅拌下自然降温至室温，析出产品，抽滤，干燥后得重酒石酸卡 巴拉汀成品42.5g，收率91%。 

实施例2 

(1）在三口烧瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（19.8g，0.12mol）与丙酮130ml，加入4.5g无水碳酸钠活化一定时间，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，反应8小时，回收丙酮后，加二氯甲烷110ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加入150ml二氯甲烷，加入浓氨水调pH至10，分出水层，100ml水洗有机相，分出二氯甲烷层减压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.3g，收率97.6%。 

（2）将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加热回流，待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品41.3g，88.2%。 

实施例3