[发明专利]一种（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法。 

背景技术

（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物是一类重要的手性医药中间体，多篇文献述及其在新型抗癌药物分子中的修饰作用，因此对该类化合物的合成研究具有重要现实意义。 

虽然（1R,2S）-2-芳基环丙胺衍生物在药物分子中有着重要的功能，但对于的合成，文献报道甚少。有文献报道了以苯乙烯为原料，经以下路线合成了（1R,2S）-苯基环丙胺。总的来说，该路线虽然直接生成了手性中心，但其立体选择性不高。 

发明内容

本发明为了克服现有的合成方法立体选择性不高的缺陷，提供一种高e.e.值的（1R,2S）-2-芳基环丙胺系列衍生物的化学合成方法。 

本发明的化学反应式如下： 

（1R,2S）2-芳基环丙胺系列衍生物化学合成方法的步骤如下：

A、将3-芳基丙烯酸、N,O-二甲羟胺盐酸盐及缚酸剂，在有机溶剂中搅拌溶解，随后加入催化剂，室温反应，制备N-甲氧基-N-甲基-3-芳基丙烯酰胺；

B、取上步所得的N-甲氧基-N-甲基-3-芳基-丙烯酰胺，溶解在强极性非质子溶剂中，氮气保护下，加入强碱和三甲基碘化亚砜，室温反应，制备N-甲氧基-N-甲基-2-芳基环丙甲酰胺；

C、取上步所得N-甲氧基-N-甲基-2-芳基环丙甲酰胺，溶解在溶剂中，水解制得2-芳基环丙甲酸；

D、将2-芳基环丙甲酸，溶解在叔丁醇中，在叠氮磷酸二苯酯的作用下，制得N-Boc-2-芳基环丙甲胺，酸性条件下脱Boc游离氨基反应得2-芳基环丙胺；

E、将2-芳基环丙甲胺溶解在醇溶剂中，加入D-扁桃酸，产物通过乙酸乙酯结晶，制得(1R,2S）-2-芳基环丙胺。

所述的化学合成方法，在步骤A中，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯之一；所用的催化剂为1-乙基（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。在步骤B中，所选的强极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜之一；所选的碱为氢化钠或氢化钾。在步骤C的水解反应中，所用的溶剂为水-甲醇或水-乙醇的混合溶剂。在步骤D中的脱Boc游离氨基反应中所使用的酸为盐酸或三氟乙酸。在步骤E中所述的醇为甲醇或乙醇。 

本发明的化学合成方法，其关键点在于通过最后化学拆分来得到（1R,2S）-2-芳基环丙胺。这种合成途径不仅提高了反应的收率，也避免了现有方法中手性前体后续反应中外消旋的风险，从而提高了产物的e.e.值，为该类化合物的高效合成提供了一种新途径。 

具体实施方式：

为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1： 

N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙烯酰胺的合成：将50.0 g 3-苯基丙烯酸、30.0 g三乙胺、31.0 g N-O-二甲羟胺盐酸盐、400 ml二氯甲烷加入1L反应瓶中，机械搅拌30 min后加入60.0 g 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐室温过夜，二氯甲烷相水洗两次后用饱和的碳酸氢钠、氯化铵、稀酸、氯化钠水溶液洗涤，干燥浓缩得到淡黄色N-甲氧基-N甲基-3-苯基丙烯酰胺液体52.0 g，收率为80.6%。

2-苯基-环丙基甲酸的合成：氮气保护下将10.0 g NaH，250 ml二甲亚砜加入到三口瓶中，分批加入N-甲氧基-N甲基-3-苯基丙烯酰胺27.4 g，搅拌溶解30 min后滴加42.0 g三甲基碘化亚砜，室温下反应。加水淬灭后用甲基叔丁基醚萃取后，有机相用水洗涤3次，干燥浓缩得到淡黄色液体25.0g，收率85.0%。将黄色产物转移到单口瓶中，加入200 ml甲醇和100 ml水，搅拌溶解，再加入10.0 g氢氧化钠，搅拌反应过夜。反应完毕后，加入水，调pH 3-4后用二氯甲烷萃取，浓缩得到17.8 g白色2-苯基-环丙基甲酸固体，收率90.1%。