[发明专利]兰索拉唑N晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及兰索拉唑新晶型及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑（Lansoprazole）化学名为：(R)-2-[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其化学结构式为：

兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。

兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。

现有兰索拉唑的晶型很多，但是由于现有晶型中存在有机溶剂的溶剂化物，因此作为药用的兰索拉唑晶型只有I型、II型、A型和B型。

CN1355798A中描述了无水晶型（I型）及1.5水晶型（II型）的制备方法。该专利描述的无水晶型（I型）制备方法包括四次重结晶过程：首先将无定形兰索拉唑（9.17g）溶于丙酮（20mL）中，在温热条件下加水（15mL），在室温下静置过夜，再加水（20mL），超声处理后，过滤收集固体，完成第一次重结晶；然后把所得固体溶于丙酮（30mL）过滤后加入二异丙醚（50mL），加入晶种，混合物在室温下静置过夜，过滤干燥，完成第二次重结晶；将所得固体溶于丙酮中，加水沉淀，静置1h收集固体，减压干燥，得到白色固体，完成第三次重结晶；最后将所得兰索拉唑固体（3.88g）溶于丙酮（4mL），加入二异丙基醚（14mL），在室温下静置该溶液30分钟，过滤，收集沉淀出的结晶，用二异丙基醚（6mL）洗涤两次，得到无水晶型（I）兰索拉唑固体，熔点：147.0-148.0℃。该专利中1.5水晶型（II型）的制备方法为：将无定型兰索拉唑（100mg）溶于乙醇（0.15mL）中，加入水（0.15mL），加入晶种后，室温下静置一小时，收集所得固体，用水洗涤两次，减压干燥，得到1.5水晶型（II型）兰索拉唑，熔点：76.0-80.0℃。

US 2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型的制备方法：将兰索拉唑（100g）溶于丙酮（1500mL）中，缓慢降温至0℃，冷却3h，过滤，在50℃下干燥2h，得到兰索拉唑A晶型。将兰索拉唑（35g）于55℃条件下溶于乙醇（300mL）中，将溶液冷却至0℃，用50mL乙醇洗涤沉淀，干燥得到B晶型。

CN1355798A中描述的兰索拉唑无水晶型（I型）制备方法，先后经过四次重结晶，制备过程复杂，耗时；US 2009/0018339A1中描述的兰索拉唑B晶型为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。

特别地，兰索拉唑现有的晶型制备方法均在专利保护期内，因此，开发具有自主知识产权的兰索拉唑新晶型可打破国外制药企业对于兰索拉唑生产的专利垄断，为我国制药企业生产兰索拉唑提供技术支持和保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的，稳定的兰索拉唑新晶型及其制备方法。

本发明的另一个目的在于提供该新型索拉唑晶型制备治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎及根除幽门螺旋杆菌药物中的应用。

兰索拉唑N晶型，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.438、7.062、8.230、9.216、11.022、11.789、12.610、13.541、20.603、21.862、26.242时具有特征峰；其¹H-NMR （CDCl₃）数据为: 8.34 (d， 1H)，7.65 (br.， 2H)，7.30 (d，1H)，6.67 (d， 1H)，4.74 (q， 2H)，4.40 (d， 1H)，4.32(d， 1H)，2.21 (s， 3H)；其IR(KBr，cm^-1)数据为: 3628，3382，3133，3071，2974，2896，2818，1645，1582，1475，1441，1315，1265，1198，1168，1111，1036，972，916，857，744，661。

兰索拉唑N晶型的制备方法，包括以下步骤：