[发明专利]2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的几种晶型

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的适应药物开发的几种晶型。

背景技术

三萜的生物合成主要是在植物内由角鲨烯的环化生成，它作为原料药时生物活性相对较弱。因此科学家们寻求合成类似物来增强效力。2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯就是其中一种具有良好的抗炎，分化和抗增殖效果，具备药物开发潜力的药物分子。结构式如下：

目前，专利US8088824B2报道了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的无水晶型、无定形、半苯溶剂合物和二甲醇溶剂合物。但是无水晶型存在溶解度差，生物利用度低的问题。而无定形又热力学不稳定，在有晶种诱导或较高温度和湿度环境中有转变成其他晶型的潜在风险。半苯溶剂合物中苯属于一类溶剂，对人体的毒性很大，且不能在人体内降解，不适合进行药物开发。二甲醇合物晶型不稳定，容易部分或者全部脱去甲醇，转变成其他晶型，经验证二甲醇合物在密闭环境中放置7天后全部转变为无水晶型。

此外，科学文献（Acta Cryst.(2002).C58,0199-0200）中还报道了一种它的一水一甲醇合物，这个晶型同样不稳定，容易脱去水或者甲醇，发生晶型转变。

因此寻找溶解度好，生物利用度高，稳定，无毒或者低毒的2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯新晶型十分必要。

发明内容

本发明公开了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的几种新晶型，是它的单甲醇合物、无水合物和管道二水合物。它们比现有的晶型溶解度好，生物利用度高，稳定且无毒或者低毒。

本发明通过对文献报道的一水一甲醇合物的研究，发现了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯单甲醇合物，也即晶型IV。晶型IV的X射线粉末衍射图谱在光谱d-间距8.86，8.45，8.17，7.90，7.26，4.67，6.63，6.46，和3.64（）埃具有特征峰。其X射线粉末衍射图如图1。

晶型IV为2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的单甲醇合物。

本发明的单甲醇溶剂合物制备方法如下：将2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯的一水一甲醇合物，在氮气吹扫下加热至30°C，恒温，得到白色固体即为单甲醇溶剂合物，也即晶型IV。

本发明通过用2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯一水一甲醇合物的研究，得到的单甲醇溶剂合物，它不仅稳定性好，室温密闭放置2周晶型不发生改变，且能作为起始物进一步制备无水晶型。

本发明还公开了一种2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的无水合物，即晶型V。其X射线粉末衍射图在光谱d-间距12.05，8.90，8.49，8.13，7.92，7.29，6.64，4.67和3.65埃具有特征峰。如图2。

本发明的晶型V的制备方法如下：将晶型IV在氮气吹扫下加热至50-100°C，恒温，得到白色固体即为晶型V。

在晶型V无水合物的基础上，发明人又研究得到了2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯的管道二水合物。称为晶型VI。

晶型VI的X射线粉末衍射图在光谱d-间距8.81，8.48，7.91，7.32，5.09，4.24，3.58，3.36和3.17埃具有特征峰。如图3。

晶型VI在加热至100°C时失重为3.77％。其热重分析图见图4。

晶型VI的差示扫描量热分析图在加热至92°C时有一吸热峰，焓值为130.8J/g。见图5。

晶型VI的制备方法如下：将晶型V，在氮气吹扫下加热至50-100°C，恒温，得到白色固体即为晶型VI。

本发明的晶型V和晶型VI润湿能力强，在水中的润湿能力远超专利US8088824B2中的Form A，见图6；溶出速率快，晶型V在水溶液中24小时后的浓度为0.0050mg/mL，晶型VI在水溶液中24小时后的浓度为0.0053mg/mL，而专利US8088824B2中Form A在水溶液中24小时后的浓度不能被检出，见图7。

附图说明

图1是晶型IV的X射线粉末衍射图。

图2是晶型V的X射线粉末衍射图。