[发明专利]一种高纯度舒必利或其光学异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备高纯度舒必利或其光学异构体的方法。

背景技术

舒必利（sulpiride）,化学名为N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）苯甲酰胺，是一类强活性的多巴胺D2受体阻断剂。1967年由法国人合成，随后在世界多国上市。舒必利具有抗抑郁症和治疗精神障碍的作用，由于其抗精神病作用强，不良反应少，在国内外临床上已经使用多年。

左舒必利（levosulpiride）,化学名为（-）-（S）-N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）苯甲酰胺，是舒必利的一种光学异构体，左舒必利除具有抗抑郁症和治疗精神障碍外，还具有镇呕吐和治疗胃轻瘫作用。与消旋化合物舒必利相比，该单一异构体化合物更有效，耐受性更好。

舒必利和左舒必利的制备方法已有多篇文献报道，包括精制方法，如王福兰等（中国医药工业杂志 27（11），487～9，1996）采用了50%乙醇精制舒必利，收率为76.7%，但未见投料比和纯度的报道。也有采用无水乙醇或95%乙醇精制的报道。目前工业生产中，通过胺解得到的舒必利和左舒必利粗品，其纯度一般大于96%，而药典要求有关物质含量应小于0.3%，因此在生产中还需对上述粗品进行精制，实验发现，用粗品重量10倍以上的95%乙醇一次精制，纯度在99.7%左右，要想获得大于99.9%的纯度需要经过多次精制。另外，由于舒必利和左舒必利在乙醇中的溶解度小，采用95%乙醇精制溶剂用量较大，投料比在1：10以上，生产成本高，并且收率也仅有85～90%左右。

如何能够获得高收率、高纯度、适于工业化生产的舒必利和左舒必利精制工艺是本发明关注的重点。

本发明利用10～90%的乙醇对舒必利和左舒必利进行精制，获得的总杂质不超过0.15%的原料药产品。该方法投料比选定在1比3～8，乙醇用量明显降低，精制效率大大提高，不但使生产成本降低，收率提高，而且杂质量明显减少，大大提高了产品质量和纯度。

发明内容：

本发明的目的在于提供了一种舒必利或其光学异构体的精制方法，

具体包括如下步骤：

（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到含量为10～90%的乙醇水溶液中，加热至全部溶解，过滤；

（2）冷却析晶，过滤、洗涤、烘干。

本发明优选的技术方案，

具体包括如下步骤：

（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到乙醇含量为10～90%的乙醇水溶液中，在惰性气体保护下加热至全部溶解，过滤；

（2）冷却析晶，过滤、洗涤、烘干。

本发明更优选的技术方案，

具体包括如下步骤：

（1）将舒必利或其光学异构体粗品加入到乙醇含量为10～90%的乙醇水溶液中，在惰性气体保护下加热至全部溶解，稍冷，加入舒必利或其光学异构体重量0.01～5%活性炭脱色，过滤；

（2）冷却析晶，过滤、洗涤、烘干。

其中，

所述惰性气体为氮气或氩气，优选为氮气；

所述活性炭的量优选为0.1～1%；

所述乙醇水溶液中乙醇优选为无水乙醇、药用乙醇、医用乙醇或工业乙醇；

所述乙醇水溶液中水优选为蒸馏水、去离子水或饮用水；

所述乙醇水溶液中乙醇的含量优选为40～80%，更优选为55～80%；

所述舒必利粗品与乙醇水溶液的重量比为1：3～15，优选为1：4～8。

本发明最优选的制备方法如下：

将舒必利或其光学异构体粗品加入到5倍（w/w）70%( w/w)的乙醇水溶液中，氮气保护下，加热至全部溶解，加入1%活性炭，回流搅拌5～15分钟，趁热过滤；冷却至0～5℃搅拌0.5～2小时，过滤、洗涤、烘干。

本发明所述舒必利或其光学异构体，包括舒必利消旋体，左舒必利，右舒必利，以及其他存在的光学异构体，优选舒必利消旋体和左舒必利，由于消旋体和光学异构体物理化学性质相近，只是比旋度不同，因此同一精制方法可以适用于两者。

本发明的精制方法是经过筛选获得的，以下为筛选结果：

表中，乙醇含量是指乙醇水溶液中所含乙醇的重量。投料比是1重量份的舒必利或其光学异构体的粗品使用溶剂的比例，如投料比1:5是1重量份的舒必利或其光学异构体的粗品使用5重量份溶剂。收率是重量收率。纯度采用HPLC法测定，测定方法根据现有技术，如药典或质量标准中的测定方法。