[发明专利]加载于磷酸钙纳米载体的脂溶性化疗药的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的化疗药物的制备方法及应用，特别是涉及一新型的加载于磷酸钙纳米载体的脂溶性化疗药的制备方法，以及采用该方法制备的脂溶性化疗药在抗肿瘤领域中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，近年来随着生活习惯、饮食习惯及环境恶化等多种因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈不断上升的趋势。据WHO统计，截至2008年，全球共有760万人死于癌症，约占各种疾病总死亡人数的13%，推测至2030年，全世界将有1100万人死于癌症（摘自WHO官方网站）。

癌症的治疗方法迄今已经发展了十几种之多，常规治疗手段主要有三种：手术治疗、化学治疗和放射治疗 (Chinese Journal of Cancer, 2010, 29(3): 370-375)。化学治疗也被人们称为药物治疗，在癌症的治疗过程中占有很重要的地位，从上世纪40年代以来，就开始使用化学药物来杀死快速生长的癌细胞，化疗药物的应用使肿瘤的全身治疗成为可能，病人的生存率明显提高。

化学治疗的作用机制主要分生化作用机制和细胞生物学机制两种：生化作用机制主要通过破坏DNA结构和功能、抑制转录过程阻止RNA合成、影响蛋白质合成与功能、影响体内激素平衡、影响核酸生物合成来实现其抗肿瘤作用；从细胞生物学角度来说，能够诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者引起肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。

由于化学治疗是将药物经血管带到全身，对身体所有的细胞都有影响，这种疗法有时也成为“胞毒疗法”，因为所用药物都是有害，甚至是带毒性的，体内细胞，无论是否恶性细胞，都将受到破坏。所以化疗药物在使用过程中所带来的各种副作用极大的限制了其在临床中的应用，使它们的疗效并不能尽如人意。另外，许多高活性的化疗药为疏水性物质，在生理条件下溶解性差，在血液传输过程中容易聚集形成团块堵塞毛细血管，进而影响到药物的有效传输。因此，开展脂溶性化疗药临床前期的应用基础研究，改变已有药物的剂型，解决其在血液中的有效传输等问题，成为推动化学疗法临床应用进程的关键。

近年来，研究者主要通过构建化疗药纳米载体的途径来克服化疗药水溶性差的缺陷 (Nat. Rev. Cancer 2005; 5:161-171；ACS Nano 2009; 3:16-20；Mol. Cancer Ther. 2006; 5: 1909-1917)。目前使用的载体主要包括脂质体、聚合物胶束和可生物降解的高分子聚合物（聚已内脂、聚乳酸、聚乙酸-羟基乙酸共聚物等）。利用上述的载体来递送化疗药，虽然可增强化疗药的水溶性，却仍然存在缺陷，例如脂质体容易被网状内皮系统吞噬清除，阻碍了载药脂质体向实体瘤的运输；而聚合物胶束在进入人体后会存在临界胶束浓度，在临界胶束浓度下容易解聚，导致药物快速释放。因此，探索研发新型化疗药递送载体成为该领域的研究热点。

无机型纳米粒子作为一种新型的药物和生物分子载体，其应用前景广阔。在生物分子载体领域，许多无机型纳米材料（如磷酸钙、氧化铁、层状双氢氧化物）都已得到了广泛应用(Acta Biomater. 5 (2009) 3112-3121)。磷酸钙作为最具有前途的载体之一，既是人体骨骼与牙齿的重要组成部分，又具有生物相容性好、在生理条件下能够生物降解、降解产物无毒等优点。磷酸钙类物质的多孔特性使得其可与多种药物和生物活性物质结合，且不会使结合的药物失去活性，因此可用作药物载体。已有诸多文献报道将磷酸钙类物质用作抗生素、蛋白质、生长因子及抗癌药物的载体(Expert Rev. Med. Devices. 2005, 2: 87-101)。而且，纳米级磷酸钙用作载体材料，具有生物相容性好、比表面积大、无毒副用、不像脂质体易被巨噬细胞摄取以及对蛋白类和多肽类药物具有较好载药性能等一系列优点(J. Biomater. Appl., 2003, 17, 235-264; Biomater., 2001, 22, 963-972)。纳米磷酸钙的这些特点使其具有作为药物载体材料的优秀品质，受到从事给药体系研究工作者的广泛关注。磷酸钙类载体的载药功效主要依靠吸附，吸附位点通常是载体中带正电荷的钙离子和带负电的磷酸根离子，两位点的静电荷种类和数量决定了该载体的吸附能力。