[发明专利]一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的稳定胶束载药系统，属纳米药物制剂领域。 

背景技术

肿瘤是一类严重威胁人类生命安全的疾病，研究安全、有效的抗肿瘤药物对于提高人类的生存质量具有重要意义。 

紫杉类药物（主要包括紫杉醇（Paclitaxel、PTX）、多西他赛（Docetaxel、DTX）、卡巴他赛（cabazitaxel）、莱龙泰素(larotaxel)）是一类非常有效且广谱的抗肿瘤药物，其作用机理主要是聚合和稳定微管，可致使快速分裂的肿瘤细胞固定于有丝分裂阶段，使癌细胞复制受阻断而死亡。体外实验证明：紫杉类药物具有显著的放射增敏作用，可使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。然而，几乎所有的紫杉类药物均是高度疏水性的，其口服吸收差，目前只有注射途径给药。由于难以配制成水溶液，其市售制剂一般是通过添加表面活性剂的方法来增加药物溶解性。然而，该类增溶方法存在诸多缺点：（1）无论是紫杉醇（商品名泰素）中所使用的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油（ EL）、或者是多西他赛（商品名泰素帝）和卡巴他赛（商品名JEVTANA）中所使用的增溶剂吐温80，均易引发过敏反应，因此患者用药前需进行抗过敏治疗；（2）药物稳定性差、注射利用度不高：上述制剂经稀释后药物易沉淀析出，在给药时需经过特殊的过滤装置，且注射液稀释过程需缓慢进行，往往因操作人员的不同而造成药物析出的程度不一致，从而导致进入体内的药量不准确，继而产生疗效差异；（3）血液学毒性较高： EL和吐温80均可引起血液学毒性，成为限制治疗剂量提高的主要因素。 

阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，和紫杉类药物一样属细胞毒类药物，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病。常规的阿霉素制剂具有显著的心脏毒性和骨髓抑制等副作用。 

表阿霉素为阿霉素的同分异构体，与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。 

姜黄素是近年来获得广泛关注的一种具有潜在抗肿瘤活性的非细胞毒类药物，其最大的特点是几乎没有副作用，并同时具有抗炎、抗氧化等辅助治疗效果。其最大缺点是水溶性极差，制备具有稳定性的水性姜黄素制剂是目前研究的热点。 

聚合物胶束是近年来发展起来的一种新型给药系统。胶束通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应。胶束粒径通常在l00nm以下，且外围为亲水性PEG链段，因此可以躲避网状内皮系统（RES）的吞噬，延长体循环时间，通过EPR效应（高通透性和滞留效应，enhanced permeability and retention effect）达到对肿瘤被动靶向的效果。另外，由于聚合物胶束分子量大，因此也能防止肾清除。同小分子表面活性剂相比，聚合物胶束的CMC值（临界胶束浓度）非常低，在载药胶束稀释时，也能保持胶束结构的稳定。胶束给药系统载药量可达25%，完全满足临床用量的需要，同时聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。