[发明专利]双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有逆转肝纤维化作用的双苄基四氢异喹啉衍生物及其制备方法和医药用途。

背景技术

肝纤维化是各种致病原因引起细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在肝内过多沉积的病理过程。我国是病毒性肝炎高发区，仅乙型肝炎病毒(HBV)携带者就达1.2亿，其中慢性乙型肝炎患者3000万以上。全球慢性HBV感染者3.5亿，约25％慢性乙肝患者最终将发为肝硬化(hepaticcirrhosis)，甚至肝癌丙型肝炎病毒(HCV)感染慢性化达50％-85％，10％-30％发展为肝硬化，3％-10％演变为肝癌。其他如乙醇性肝病、非乙醇性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)等疾病亦可发生肝纤维化肝硬化，而这些疾病在我国亦不少见。在细胞和分子发病机制方面的研究显示，细胞因子作用于窦周间隙静止的肝星状细胞(hepatic stellatecell，HSC)使其转变为激活状态，继而增殖，合成细胞外基质.因此认为激活的HSC是产生细胞外基质的主要细胞。在众多的细胞因子中，血小板衍化生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)是肝纤维化发生过程中最重要的细胞因子。PDGF可刺激HSC分裂增殖，上调肝纤维化的发生。PDGF可以激活HSC的细胞外信号调节激酶(ERK1/2)和FAK-PI3K-Akt通路而引起HSC增殖及致纤维化作用。

近年发现双苄基四氢异喹啉类生物碱汉防己甲素具有抗肝纤维化作用(Journal of Ethnopharmacology 100(2005)299-305、Mitochondrion6(2006)176-185等)。但尚未见到对双苄基四氢异喹啉进行结构修饰后的衍生物用于抗肝纤维化的应用。

发明内容

本发明基于目前对双苄基四氢异喹啉类生物碱抗肝纤维化活性的广泛研究，但这类化合物多局限于天然产物，结构修饰和构效关系研究报告甚少。本发明以先导化合物汉防己甲素为原料，设计并制备了一系列化合物，通过体外实验筛选逆转PDGF激活的肝星状细胞，以期获得活性更高的化合物供进一步开发成新药。

因此，第一方面，本发明提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂独立地为甲基或氢；

R₃、R₄独立地为甲氧基、羟基或含1-10个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或酰氧基；

R₅独立地为H或含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基，或者为芳香苯环或芳香杂环，其中所述苯环或杂环任选被一个或多个取代基取代；其中取代基为含1-20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烷基、环烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基或卤素原子；

其中排除R₁和R₂为CH₃或氢；R₃为OCH₃或OH；R₄为OCH₃或OH以及R₅为H、OH或OCH₃的式I化合物及其盐。

根据本发明一个优选的实施方式，所述R₅独立地为苯乙炔基、3，3-二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3-环戊烷-丙-1-炔基、1-氟-4-苯基乙炔基、1-叔丁基-4-苯基乙炔基、(2-吡啶基)-乙炔基、辛-1，7-二炔基、环戊基乙炔基、葵-1-炔基、3-环己烷-丙-炔基、1-甲氧基-4-苯乙炔基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯基苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基或5-甲氧基-2-吡啶基。

根据本发明一个优选的实施方式，通式I中C(1)和C(1’)构型为RR、SS、1S1’R或1R1’S。

根据本发明一个优选的实施方式，本发明所述的药学可接受的盐包括但不限于无机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，或者有机酸如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、单宁酸组成的盐以及通过碘或溴代烷烃在2和2′位衍生化的季铵盐。