[发明专利]一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，更特别涉及一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法。

背景技术

吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国E-merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长（参见下式），反应条件也比较苛刻。

最近，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体。并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种制备左旋吡喹酮的中间体及左旋吡喹酮的方法，该方法利用了腈水解酶的立体选择性，成本较低，工艺简单，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案是：本发明一方面提供了一种制备左旋吡喹酮的中间体的方法，该中间体的化学式如式（4）所示，该方法包括以下步骤：（1）使式（2）化合物在腈水解酶的作用下在0-80℃发生水解反应，得到式（3）化合物与式（4）化合物的混合物；（2）从步骤（2）所得到的混合物中分离出式（4）化合物；

上述腈水解酶选自源于拟南芥的腈水解酶、源于植物的腈水解酶、源于真菌和细菌的腈水解酶。

该方法通过腈水解酶立体选择性水解外消旋的腈中间体式（2）化合物，外消旋的腈中间体式（2）化合物在腈水解酶的作用下发生水解反应得到S-羧酸中间体式（3）化合物，从而拆分分离出式R-构型式（4）化合物-左旋吡喹酮的中间体。

其中，所用腈水解酶包括但不限于以下种类：源于拟南芥的腈水解酶，源于植物（禾本科、十字花科和芭蕉科等）的腈水解酶、源于真菌（镰刀菌、曲霉和青霉等）和细菌（鲍曼不动、丛毛单胞菌、克雷伯氏、假单胞菌、诺卡氏菌和红球菌等）的腈水解酶。特别要强调的是只有S构象的腈中间体能同本专利所用腈水解酶反应形成S-羧酸中间体，这样，即可分离出左旋吡喹酮的中间体R-构型的式（4）化合物。

优选地，上述腈水解酶为源于拟南芥的腈水解酶（Arabidopsis thalianaNIT，瑞士Lonza公司）或源于真菌的黑曲霉腈水解酶（Aspergillus niger K10，德国生物资源中心），或源于细菌的粪产碱杆菌腈水解酶（美国ATCC菌种库）。

更优选地，上述水解反应中式（2）化合物与腈水解酶的质量投料比为100∶0.5～100∶3。

再优选地，水解反应的反应时间为1～48小时。

其中，式（2）化合物可以直接购买，也可以自己制备，本发明提供了一种制备式（2）化合物的方法，包括以下步骤，使式（1）化合物异喹啉与氰化钾和环己酰氯发生反应制得式（2）化合物。

本发明另一方面还提供了一种制备左旋吡喹酮的方法，包括以下步骤：（a）根据前述制备式（4）化合物的方法制备得到式（4）化合物；（b）使步骤（a）中所得到的式（4）化合物在有机溶剂中经催化氢化反应得到式（5）化合物；（c）使步骤（b）中所得到的式（5）化合物与氯乙酰氯在有机溶剂中发生成环反应得到式（6）化合物左旋吡喹酮；