[发明专利]一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类氟取代的环状胺类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是制备用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、癫痫、精神分裂症的药物的用途。

背景技术

随着社会老龄化的快速发展，老年人的健康状况日益受到人们的关注。在威胁老年人健康的众多疾病中，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年性痴呆，是造成老年人痴呆最常见的原因。AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。由于它在老年人中有着相当高的发病率：在所有受到痴呆症影响的人中，有近50%的人患有阿尔茨海默氏病，当痴呆症患者的年龄超过85岁时，这个比例将增长到70%。在老年人的死亡原因中，AD已经成为继心血管、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。因此研究治疗AD的药物成为目前新药研究的热点之一。

据艾美仕市场研究公司（ims health）报告显示，2007年全球七大药品市场500强畅销药物中，抗老年性痴呆类药物市场已达到了64.1亿美元，同比上一年增长了24.18%。2008年，抗老年性痴呆药物市场比上一年同期增长了12.49%，达到了72.11亿美元的市场规模，近三年的年平均增长率约为23%，远远高于全球药品市场年均5%～6%的增幅。《全球阿尔茨海默病2010年报告》指出，治疗痴呆症相关的总费用达到6040亿美元。

由此可见，抗老年痴呆药物市场潜力巨大。然而，根据2012年发布的《全球阿尔茨海默病2011年报告》显示，全球预计3600万人患有痴呆症，其中多达3/4的患者未经诊断并无法获得相关治疗和护理。在高收入国家，仅有20%至50%的痴呆症病例得到初级护理；在中低收入国家，这一比例仅为10%。

目前治疗老年痴呆的药物主要有以下几种：(1)胆碱酯酶抑制剂：如他克林、多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏等，老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足，导致患者记忆减退、定向力丧失、行为和个性改变等。因此，具有增强胆碱能作用的药物在老年痴呆症的治疗方面发挥了重要作用。(2)钙离子拮抗剂：如尼莫地平、盐酸氟桂嗪等。(3)大脑代谢调节剂：如尼麦角林、阿米三嗪、吡拉西坦等。(4)神经保护剂：如脑活素。目前治疗老年性痴呆的临床用药中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)疗效最确切、临床应用范围最广。

胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键酶，胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(AChE)与丁酰胆碱酯酶。乙酰胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙酰胆碱的缺失、神经信号传导失败，进而导致患者认知功能下降，记忆能力丧失，临床上表现为老年痴呆症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以抑制AChE活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，保证神信号的正常传导，从而发挥对老年痴呆症的治疗作用。

EP 0296560A2中公开的盐酸多奈哌齐(E2020)是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。E2020由日本卫材和辉瑞制药有限公司共同开发，于1997年在美国上市，是第二个被美国FDA批准的用于轻度及中度老年痴呆症治疗的药物，目前已在包括中国在内的50多个国家和地区获准上市，是目前治疗老年痴呆比较安全有效的药物，现已成为治疗轻中度老年痴呆症的首选药物。盐酸多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶选择性亲和力比对丁酰胆碱酯酶强1250倍，它能明显抑制脑组织中的胆碱酯酶而丁酰胆碱酯酶主要存在于中枢神经之外，因此E2020对外周心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，毒副作用少。与他克林相比，E2020效果更好，选择性更高，中枢神经毒性更小。因此，E2020成为临床治疗老年痴呆的一线用药，2010年全球销售额达到了34亿美元。

但是，目前抗AD新药研究的总体发展速度与市场需求仍有较大的差距，真正有效的治疗药物仍屈指可数。目前市场上的药物已不能满足广大患者需求，因此，这需要研发更多的乙酰胆碱酯酶抑制剂来满足市场需求。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种通式I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述通式I所示的氟取代的环状胺类化合物的制备方法。