[发明专利]透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法，具体说是通过交联剂，将透明质酸及其衍生物与具有活性官能团的生物可降解高分子进行复合交联与接枝的方法。

背景技术

透明质酸（Hyaluronan, HA）又名玻尿酸，是一种广泛存在于人体和其他生物内的高分子非蛋白酸性黏多糖。通过研究证实，透明质酸是由N-乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸通过β-1,4和β-1,3糖苷键反复交替连接而形成的一种高分子聚合物，分子中两种单糖即β-D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基-D-葡萄糖胺以等摩尔比组成。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。尤为重要的是，透明质酸具有特殊的保水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子（Natural moisturizing factor，NMF），例如：2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。透明质酸是一种多功能基质，广泛分布于人体各部位。其中皮肤也含有大量的透明质酸。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化，它可以改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、去皱、增加弹性、防止衰老，在保湿的同时又是良好的透皮吸收促进剂。与其他营养成分配合使用，可以起到促进营养吸收的更理想效果。而透明质酸凝胶用于皮下注射，可瞬间深层保湿、增加皮肤弹性与张力，有助恢复肌肤正常油水平衡，改善干燥及松弛皮肤。

HA是非致免疫的，因此在医药领域中有很大的应用潜力。因为它的粘弹性质，具有高分子量（1百万以上）的透明质酸已经被发现特别可用于各种临床领域，其中包括伤口治疗，眼外科和矫形外科。HA也有潜力用于各种非医学领域中，如化妆品应用。透明质酸溶液，即非交联的透明质酸（即是没有经过任何修饰或改性的透明质酸）溶液，在存在于人体内的透明质酸酶以及活性氧簇自由基（ROS）的共同作用下，产品在体内将会被很快的降解（于一周内）。这就使非交联透明质酸在皮肤组织中的半衰期只有不到两天，然后再经过水的稀释进而在肝脏内最终降解为二氧化碳和水。因此，非交联的透明质酸不能达到作为一个皮肤填充剂所需要的治疗效果。但正因为透明质酸在体内易降解的特性，使其在药物缓释以及靶向给药方面具有非常广阔的应用前景。

为了提高透明质酸在体内的抗降解能力，延长滞留时间，需要对透明质酸进行一系列的改性。本发明中参与对透明质酸进行改性的生物可降解高分子材料分为两种类：第一类为具有多活性官能团的，与透明质酸进行复合交联形成而复合凝胶的高分子以及大分子；第二类为仅端基具有活性基团，与透明质酸进行接枝，可得到接枝聚合物，星型聚合物及其两亲性聚合物的高分子。透明质酸利用其自身的官能团：羟基，羧基，以及在酸或碱条件下处理后部分脱乙酰化得到的氨基，通过交联剂与上述不同种类的高分子中的羟基，羧基以及氨基发生交联反应而达到复合交联与接枝的效果。这些高分子化合物与透明质酸进行复合交联或接枝之后，会对透明质酸起到一定的保护作用，有效地延长了透明质酸在体内的停留时间，并且将这些聚合物本身的特性与透明质酸的性质相结合，具有更广阔的发展前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法。通过交联剂将透明质酸及其衍生物与具有活性官能团的生物可降解高分子进行复合交联与接枝，该方法可以制备得到复合凝胶、两亲性聚合物、接枝聚合物、星型聚合物与微球。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高且残留量低，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好等优点。本发明可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。

本发明提供的透明质酸与生物可降解高分子改性材料是以透明质酸和生物可降解高分子为原料，在交联剂存在下，透明质酸水溶液与至少一种生物可降解高分子溶液进行复合交联或接枝反应，脱去溶剂。

本发明中参与对透明质酸进行改性的生物可降解高分子材料分为两种类：

第一类为具有多活性官能团的，与透明质酸进行复合交联而形成复合凝胶的高分子以及大分子，包括各种可溶性纤维素（包括聚阴离子纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素等），海藻酸钠，硫酸软骨素，葡聚糖，壳聚糖与改性壳聚糖（如琥珀酰壳聚糖），淀粉，具有额外活性官能团的聚氨基酸与多肽（包括聚天冬氨酸，聚赖氨酸，聚丝氨酸，聚苏氨酸，聚谷氨酸，聚半胱氨酸，聚精氨酸等），胶原蛋白，以及具有活性官能团的大分子活性药物。