[发明专利]阿瑞匹坦Ⅲ晶型物的制备方法

说明书

背景技术

化合物5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的通式(I)为： 

阿瑞匹坦是美国Merck公司研发的P物质/神经激肽1(NK1)受体拮抗剂中唯一一个获准应用于临床的品种。2003年3月经美国FDA批准上市，商品名Emend。对高致吐性抗肿瘤化疗药物(包括大剂量顺铂治疗方案)所导致的急性和迟发性恶心、呕吐反应有较好的预防作用。它将成为未来化疗止吐药物临床应用关注的焦点。 

已知路线举例： 

现有技术(1)Brands，K.M.J.；Payack.J.F.；Rosen.J.D.；Todd D.Nelson，T.D.；Candelario，A.；Huffman，M.A.；Zhao，M.M.；Li，J.；Craig，B.；Song，Z.J.；Tschaen，M.D.；Hansen，K.；Devine，P.N.；Pye，P.J.；Rossen，K.；Dormer，P.G；Reamer，R.A.；Welch，C.J.；Mathre，D.J.；Tsou，N.N.；Mcnamara，J.M.and Reider，P.J.；J.Am.Chem.Soc.2003，125，2129-2135.(2)Cowden，C.J.；Wilson，R.D.；Bishop，B.C.；Cottrell，I.F.；Davies，A.J.；Dolling，U.-H. Tetrahedron Lett.2000，41，8661-8664. 

已知路线较长，有7-12步，总收率相应的就降低了。其中所用试剂DIBALH既昂贵，又难以操作，其他使用剧毒品氰化钠，及贵金属铑，安全隐患的叠氮化合物及昂贵的三(仲丁基)硼氢化锂，生产过程既不安全，成本又高。 

以4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮为起始原料，通过与三氟乙酸酐作用后在三氟化硼作用下得到一对非对映异构体。此工艺只用三步就可以合成阿瑞匹坦，步骤较以上所述工艺路线短，所用的原料也不昂贵，每一步的收率也比较高，适合工业生产放大。 

由于仪器、样品和样品制备的差异，报告峰值在峰值前使用修饰语“约”。鉴于峰值的固有变化，这是固态化学领域的惯用做法。粉末衍射图谱峰的2θX-轴值的通常精确度在±0.1°2θ级别上。峰强度的变化是各晶体在样品容器中相对于外部X-射线如何取向的结果。取向作用不提供关于晶体的结构信息。 

X-射线粉末衍射技术仅仅是可以用于表征和/鉴别结晶固体形式的若干分析技术之一。光谱技术例如拉曼光谱(包括显微镜拉曼光谱)、红外光谱和固态NMR光谱可用于表征和/鉴别结晶固体形式。这些技术也可以用于对混合物中的一种或多种固体结晶方式进行定量。 

附图1是阿瑞匹坦III晶型物X-射线粉末衍射图 

发明内容

本发明的目的在于提供该化合物的新晶型，其具有很好的温度、适度稳定性，且不含有任何溶剂和水分，适合制剂工艺过程和长期储存。本发明的另一个目的在于提供一种该化合物的新晶型的制备方法。 

本发明该化合物的I晶型，其特征在于如下粉末衍射图，应用仪器：美国PE公司PHI-5400型。测试方法：电压：46kv电流：40mA铜kα辐射λ： 用谱线位置(Bragg’s 2θ角，以度表示)、谱线高度(以计数表示)，相对丰度(以百分比表示)，晶面间距离d(以 表示)表示： 

本发明该化合物的III晶型，其特征在于如下粉末衍射图，应用仪器：美国PE公司PHI-5400型。测试方法：电压：46kv电流：40mA铜kα辐射λ： 用谱线位置(Bragg’s2θ角，以度表示)、谱线高度(以计数表示)，相对丰度(以百分比表示)，晶面间距离d(以 表示)表示： 

本发明的方法中，采用如下所述的制备方法获得该化合物： 

具体实施方式

实施例1 

步骤1：合成化合物3