[发明专利]一种合成醋酸乌利司他的新方法

权利要求书

1.一种合成醋酸乌利司他的新方法，其特征在于，本方法包含以下几个步骤：

A、-20℃~40℃下，原料2在碱性环境中，六氟丙酮存在下，与过氧化物反应生成化合物3；

B、-40℃~40℃下，化合物3在氯化亚铜存在时，与4-二甲胺基苯基溴化镁反应生成化合物4；

C、-20℃~40℃下，化合物4与乙炔钠或乙炔钾在四氢呋喃中反应，生成化合物5；

D、50℃~100℃下，化合物5在酸性环境中脱去保护基得到化合物6；

E、-40℃~40℃，碱性环境下，化合物6与苯硫氯在四氢呋喃或者二氯甲烷中生成化合物7；

F、60℃~100℃下，化合物7在甲醇钠存在下，在甲醇中，与亚磷酸三甲酯反应生成化合物8；

G、10℃~50℃下，化合物8在酸性环境中生成化合物9；

H、-40℃~50℃下，在二氯甲烷中化合物9与醋酸酐或者乙酰氯反应得到醋酸乌利司他（式I）。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤A中，所用的碱选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、甲酸钠、甲酸钾等中一种或多种，优选磷酸氢二钠；所用的过氧化物选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、枯烯过氧化氢等中一种或多种，优选过氧化氢。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤A中，六氟丙酮与化合物2的摩尔数之比为1~50:1；过氧化氢与化合物2的摩尔数之比为2~100:1。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤B中，所用溶剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲基乙基醚等，优选四氢呋喃。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤B中，氯化亚铜与化合物3的摩尔数之比为0.01~5:1；4-二甲胺基苯基溴化镁与化合物3的摩尔数之比为1~5:1。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤D中，提供酸性环境所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等一种或多种，优选硫酸。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤E中，苯硫氯与化合物6摩尔数之比为1~5:1。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤E中，提供碱性环境所用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺等，优选三乙胺。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤F中，甲醇钠与化合物7摩尔数之比为0.1~10:1；亚磷酸三甲酯与化合物7摩尔数之比为1~10:1。

10.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述步骤G中，提供酸性环境所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾等一种或多种，优选盐酸。