[发明专利]一种复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种新剂型的复方抗菌药物，具体涉及一种复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳制剂及其制备方法。

背景技术    

抗菌药在治疗动物感染性疾病上具有起效快、生产成本低等优点，使其在兽医临床上有着广泛的应用。但传统剂型的局限性以及耐药性的逐渐增加，使得其治疗成本上升且疗效下降。为此，临床实践中常采用联合使用两种或多种抗菌药物，以达到扩大抗菌谱，增强疗效，减少用药量，降低或避免毒副作用，减少或延缓耐药菌株产生的目的。

甲氧苄啶（TMP）属于合成的广谱抗菌剂，为亲脂性弱碱，对多种革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抗菌作用。单用易产生耐药性，其耐药机理可能是细菌改变代谢途径，例如产生较多的二氢叶酸合成酶，或直接利用外源性叶酸。盐酸多西环素系半合成四环素类抗生素，为广谱抑菌药，高浓度具有杀菌作用，对肺炎球菌、链球菌、部分葡萄球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌等革兰氏阴性菌敏感。该药临床耐药现象严重，常见耐药菌为葡萄球菌等革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌。细菌产生耐药性后，不但使疗效降低，而且会造成耐药菌株的传播，给治疗带来困难。因此，如何通过联合用药和开发新剂型来解决甲氧苄啶和盐酸多西环素以上存在的缺点，提高两药临床用药疗效已经成为当前急需解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于提供一种复方甲氧苄啶和盐酸多西环素的纳米乳新剂型，该纳米乳制剂能增强甲氧苄啶和盐酸多西环素单独使用时的抗菌活性和扩大抗菌谱，减少细菌耐药性，缓释药物，延长药物作用时间，降低毒副作用和用药量，提高药物生物利用度和稳定性。

一种复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳制剂，该纳米乳制剂为水包油型，粒径在1～100 nm之间，由下述重量百分比的原料制成：甲氧苄啶0.01～1.75%、盐酸多西环素0.04～6.99%、表面活性剂21.8～35.7%、助表面活性剂7.94～11.9%、油3.49～4.76%，余量为蒸馏水。

具体的，所述的表面活性剂优选为吐温-80或蓖麻油聚氧乙烯醚（EL-40）；所述的助表面活性剂优选为乙醇或1,2-丙二醇（PG）；所述的油优选为肉豆蔻酸异丙酯（IPM）或乙酸乙酯。

所述的表面活性剂与助表面活性剂质量比以在2－3：1之间为宜。

所述复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳制剂的制备方法，其包括以下步骤：

1）按比例分别称取各原料；将甲氧苄啶完全溶解于助表面活性剂中，然后加入表面活性剂和油，混匀，得体系a，备用；

2）将盐酸多西环素溶于蒸馏水，得溶液b，备用；

3）常温下将溶液b缓慢加入到体系a中，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得外观透明的纳米乳制剂。

本发明药物的组成原理及科学依据：由于甲氧苄啶难溶于水，盐酸多西环素易溶于水，因此将盐酸多西环素原料药的水溶液作为水相部分，将甲氧苄啶作为油相部分。采用伪三元相图法筛选出最佳配方制备甲氧苄啶纳米乳。表面活性剂为吐温-80或EL-40，助表面活性剂为乙醇或PG，油为IPM或乙酸乙酯。当表面活性剂和助表面活性剂质量比为2：1或3：1时，表面活性剂、助表面活性剂之和与油的质量比为9:1～7:3时形成的纳米乳区最大、最稳定，载药量最高。配方中所用的吐温-80或EL-40毒性相对较小，不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响；乙醇或PG作为助表面活性剂形成的纳米乳不但稳定，而且作为甲氧苄啶的溶剂，提高了甲氧苄啶在该复方纳米乳中的含量；肉豆蔻酸异丙酯（IPM）与吐温-80的HLB值接近，易形成稳定的纳米乳。

利用油溶性染料苏丹红和水溶性染料亚甲基蓝在复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳中扩散的快慢来判断纳米乳的类型，发现亚甲基蓝溶液在纳米乳中有扩散，苏丹红溶液在纳米乳中则没有扩散，表明所制备的复方纳米乳是水包油型（O/W）。

本发明复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳外观透明，粒径介于1～100 nm，其粘稠度可根据需要加入任意比例的蒸馏水调整，方便临床给药，两种原料药甲氧苄啶和盐酸多西环素的结构均未发生变化。本发明复方甲氧苄啶与盐酸多西环素纳米乳可用于治疗由敏感菌引起的各类畜禽感染。本发明的制备工艺简单，生产成本低，不需特殊设备即可规模化生产。

与现有技术相比，本发明的复方纳米乳具有以下优点：

1）本发明的复方纳米乳安全、高效、耐药性低；

2）本发明的复方纳米乳吸收迅速，生物利用度高；靶向释药，副作用低；粒径小且均匀，透膜吸收好；