[发明专利]一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于一种脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续合成制备方法，属生物制药领域。

背景技术

脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁是由长春花提取物半合成的三种抗肿瘤药物，其中，长春瑞滨是目前世界上应用最广泛的抗肿瘤临床用药之一，脱水长春碱、长春氟宁也是效果极佳的在研主流抗肿瘤药物之一，其药效主要通过在细胞有丝分裂G2期与微管蛋白单体结合而抑制微管形成，促使肿瘤细胞凋亡，用于治疗非小细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋巴癌，目前这三种药物的开发都是单独进行的，特别是长春氟宁，目前合成工艺技术复杂、合成成本高。鉴于此，本技术方案旨在设计一种连续合成脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁及其分离提纯的技术工艺，整合资源，解决长春花利用分散的现状，使之形成一条完备生产链，并在此基础上，建立了一种合成工艺技术简单、合成成本大幅降低的长春氟宁的合成技术。

发明内容

本发明合成步骤简单、合成成本低、有毒溶剂少、溶解澄清度好、副反应少、成品质量稳定且易于分离纯化，可根据生产实际需要进行脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续化合成或间断式合成，更适合大规模工业生产实际。

本发明采用的技术方案如下：

本发明路线以酒石酸长春质碱、文多灵为合成起点，连续化合成脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁，并制成酒石酸盐，其内容如下：

酒石酸长春质碱按以1:25---1:35的质量体积比溶于水，然后加入等摩尔的文多灵至反应釜中，同时加入适量盐酸，调节PH值至5.6左右，再将0.5-0.7倍质量比的的甘氨酸、3-4倍质量体积比的氯化铁溶液加入到反应釜中，常温下搅拌至反应完全，然后加入0.07-0.1倍质量比的硼氢化钠溶液终止反应，得到脱水长春碱粗品，将脱水长春碱粗品用甲醇重复结晶提纯，得到纯度大于99%的脱水长春碱精品。

将得到的脱水长春碱用1:5-1:7比例的二氯甲烷溶解至反应釜中，液氮制冷至零度左右，加入三氟乙酸，继续降温至-80℃--- -90℃时，加入溴代丁二酰亚胺，搅拌反应，反应完毕后，升温至-20℃左右，加入乙酸胺反应20min-30min，再加入四氟硼银酸，封闭体系，反应2小时后用饱和碳酸氢钠溶液将体系调成碱性，终止反应，将得到的长春瑞滨粗品用三氯甲烷溶解，过硅胶柱，用三氯甲烷与甲醇的混合液洗脱，分段接收，可得到纯度大于99%的长春瑞滨精品；将长春瑞滨用适量的二氯甲烷（质量比为1:6）溶解后，将反应体系温度降至零度左右，保持温度恒定，加入HF/SbF5[氢氟酸/五氟化锑]的混合液，保温反应2小时，然后用适量的饱和碳酸氢钠溶液将体系调成碱性，再用氯仿反复萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得长春氟宁粗品。将得到的长春氟宁粗品用三氯甲烷（质量比1:3-1:3.5）溶解后，过硅胶柱，硅胶填料的量为长春氟宁粗品质量的5-7倍，洗脱液为三氯甲烷与甲醇的混合液（三氯甲烷：甲醇=9.5:0.5），分段接收，可得到纯度大于99%的长春氟宁精品，在得到长春氟宁精品中，按1:2的摩尔比加入酒石酸，再加入6-8倍质量的无水乙醇，常温下搅拌反应，完毕后浓缩至干。其后按质量比（酒石酸长春氟宁：丙酮）=（1:8~1:12）的比例溶解酒石酸长春氟宁，再将其转移至零度冰箱中结晶，分离上层液体，固体烘干，得到纯度大于99.5%的酒石酸长春氟宁精品。

本发明的有益效果是：

本发明合成步骤简单、合成成本低、有毒溶剂少、溶解澄清度好、副反应少、成品质量稳定且易于分离纯化，可根据生产实际需要进行脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续化合成或间断式合成，更适合大规模工业生产实际。

具体实施方式

根据实际情况可采用改变任一种物质的浓度、或者是其中的一种反应条件都可以做到上述，具体实施如以下实例：

实施案例1