[发明专利]地氯雷他定衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类地氯雷他定衍生物、其制备方法和在医药领域的用途。

背景技术

精氨酸加压素（arginine vasopressin,AVP）,又叫抗利尿激素、血管加压素、是脑垂体分泌的一种肽类激素，经受体-G蛋白-第二信使途径，调节机体体液平衡等多种功能。AVP在调节人体游离水的重吸收、体液的等渗浓度、血液容积、血压、细胞收缩、细胞增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演着重要角色。

精氨酸加压素通过与加压素受体结合发挥各种生理作用。加压素受体可分为V1a、V1b和V2三种亚型。V1a受体分布在血管平滑肌、肌细胞和血小板，参与血管收缩、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受体分布在脑垂体前叶，调控肾上腺皮质激素的分泌；V2受体主要分布在肾脏的肾集合小管，调控游离水的重吸收。抑制精氨酸加压素受体，可产生一系列生理作用。

研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症中有积极作用。苯并氮杂卓类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已经成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。

作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂卓类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本发明提出一类地氯雷他定衍生物，具有精氨酸加压素拮抗作用，对上述疾病的治疗和预防有着积极作用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类地氯雷他定衍生物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。

本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有精氨酸加压素受体拮抗活性，可用于预防或治疗高血压，雷氏综合症，痛经，早产，促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊乱综合症或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症等疾病。

本发明的再一个目的在于，公开以该类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为氢、卤素、羟基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、被低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；

R₂为低级烷基、卤素或者羟基取代的低级烷基、基团；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；

其中R₃为氢、卤素、羟基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、被低级烷基取代基的氨基；例如：氢，氟，氯，溴，碘，羟基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，环丙基，环丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R₃对苯环的取代可以为单取代或者多取代；

X为CO或者SO₂。

优选的，

R₁为氢、卤素、C₁-C₄低级烷基、被卤素取代的C1-C4低级烷基；

R₂为C1-C6低级烷基、卤素或者羟基取代的C1-C6低级烷基或基团；

其中R3为氢、卤素、羟基、C1-C4低级烷基、被卤素取代的C1-C4低级烷基、氨基、硝基、烷氧基、被低级烷基取代基的氨基；R3对苯环的取代为单取代或者二取代；

X为CO或者SO2。

更优选的，