[发明专利]胰高血糖素样肽-2 类似物及其制备方法和用途

说明书

本申请是申请号为200910126363.9，申请日为2009年3月5日，发明名称为“胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及胰高血糖素样肽-2（Glucagon Like Peptide-2,GLP-2）类似物及其在制备用于预防和/或治疗胃肠粘膜损伤相关病症以及减轻化学疗法和放射疗法的胃肠道副作用的药物中的用途。

背景技术

GLP-2属于胰高血糖素原衍生肽类（proglucagon-derived peptide,PGDP）,是胰高血糖素原（proglucagon,PG）被激素原转化酶（prohormone convertase,PC）降解的产物之一,是由33个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量3900道尔顿，其氨基酸序列在哺乳动物中具有高度保守性[Drucker DJ.Glucagon-like peptide 2.J Clin Endocrinol Metab,2001,86:1758-1774]。GLP-2由肠道L内分泌细胞合成和释放，并受摄食、神经和内分泌等因素调节，以进食含碳水化合物和脂肪的食物对L内分泌细胞的分泌活动的刺激最为重要[Rocca AS.LaGreca J,Kalitsky J,Brubaker PL.Monounsaturated fatty acid diets improve glycemic tolerance through increased secretion of glucagon-like peptide-1.Endocrinology，2001,142:1148-55]。正常成人餐后15分钟内和1小时后两个时期，血循环中GLP-2的浓度升高最显著。GLP-2在肠粘膜组织及血液循环中存在的主要形式是完整的GLP-2，即GLP-2（1-33）。GLP-2（1-33）在人体血循环中的生物半衰期约7分钟，其代谢主要通过肾脏排泄和肠道刷状缘上的二酰肽肽酶4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）水解其氨基末端前两个残基，形成无活性的GLP-2（2-33）。饲喂缺少DDP-4作用位点的GLP-2类似物的大鼠，其肠上皮生长情况明显好于饲喂天然GLP-2的大鼠。双侧肾脏切除的大鼠血中GLP-2的清除率明显低于未切除肾脏大鼠。然而，GLP-2（2-33）最近被证实是GLP-2受体（GLP-2R）的竞争性拮抗剂，能抑制GLP-2（1-33）和营养诱导的肠粘膜生长[Shin ED,Estall JL,Izzo A,Drucker DJ,Brubaker PL.Mucosal adaptation to enteral nutrients is dependent on the physiologic actions of glucagons-like peptide-2in mice.Gastroenterology，2005,128:1340-53]。以上说明GLP-2的生物学活性受DDP-4水解，其降解产物拮抗和肾脏清除三者的调节。

GLP-2对肠道的作用包括：特异性地刺激肠粘膜的生长，增强肠粘膜损伤后的再生；抑制肠粘膜上皮细胞和隐窝细胞的凋亡；增强肠上皮细胞基底侧葡萄糖转运蛋白-2（glucose transporter-2,GLUT2）的表达和对葡萄糖的转运，促进肠消化和吸收功能；抑制胃肠动力和胃酸分泌；增强肠粘膜屏障功能；增加肠道血供。GLP-2对肠粘膜的作用基本上与年龄和性别无关，并且静注、肌注、皮下注射或腹腔注射都有明显效果[Burrin DG，Petersen Y，Stoll B,et al.Glucagon-like peptide 2:a nutrient-responsive gut growth factor.J Nutr,2001,131:709-712]。