[发明专利]一种含PEG化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类哒嗪酮类化合物，具体涉及一种含PEG化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及制备方法和应用。

背景技术

尽管冠心病的诊断和治疗方法不断发展，在世界范围内，冠心病仍是威胁人类健康最严重的疾病。在我国，冠心病的发病率及死亡率均呈上升趋势。2008年我国卫生事业发展统计公报显示，心脏病在我国城市、农村居民中的死亡专率（1/10万）分别为121.00和87.10，分别占城市和农村居民死亡原因构成的19.65%和14.11%，成为我国城乡人群的第二位死亡原因。据世界卫生组织（WHO）估计，到2020年左右，我国会迎来心血管疾病（主要为冠心病）的“流行”顶峰。因此，冠心病的早期诊断和预后评价显得尤为重要。

心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层（SPECT）显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层（PET）显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，可以定量心肌血流和冠状动脉血流储备。另外，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，并缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括：¹⁵O-H₂O，¹³N-NH₃和⁸²Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用受到很大的限制。而¹⁸F相对于其他正电子核素，半衰期较长（t_1/2=109.8min）；具有较低的正电子能量（512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径与氢相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。

心肌组织中，线粒体的重量约占30%。位于线粒体内膜中的呼吸链（电子传递链）由四种线粒体复合体(MC-I、II、III、IV)组成，其中MC-I（NADH-泛醌氧化还原酶）是该链的开端。它包括NADH和H⁺，通过氧化NADH启动电子传递。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为MC-I抑制剂类似物，如¹⁸F-FDHR（Robert C.Marshall,et al.J Nucl Med,2004,45:1950-1959），¹⁸F-4-（1,3-二氮杂萘衍生物）（Ajay Purohit,et al.Bioorgan Med Chem Lett,2007,17:4882-4885），BMS-747158-02（Padmaja Yalamanchili,et al.J Nucl Cardiol,2007,14:782-788），[¹⁸F]FP2OP（Tiantian Mou,et al.Bioorgan Med Chem,2010,18:1312-1320），[¹⁸F]FP1OP（Tiantian Mou,et al.J Nucl Med,2012,53:472-478）等。但是以上显像剂存在水溶液中稳定性差、在心肌中清除过快或者在肝脏中代谢较慢等不足之处。因此设计合成新的而且性能更优的正电子心肌灌注显像剂是有实际需求的。哒螨灵是MC-I的抑制剂之一，如何对哒螨灵进行结构修饰，将其转化为可用于氟-18标记的哒嗪酮类标记前体，并制备氟-18标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂是本发明需要解决的课题和主要目的。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一类具有稳定性好、生物性能好、靶与非靶比值高、心肌摄取值高等优良性能的新的哒嗪酮类化合物，及放射性氟-18标记的该哒嗪酮类化合物。

本发明的另一目的在于提供所述的化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供所述的放射性氟-18标记的哒嗪酮类化合物在制备心肌灌注显像剂中的应用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

提供一类含聚乙二醇修饰的（PEG化）苄基三唑基的哒嗪酮类化合物，其分子式为Fmppn，其结构如下式（1）所示：

其中，n取1-8的整数，优选n=1-3；F可以是¹⁹F或¹⁸F。

本发明还提供所述哒嗪酮类化合物的制备方法。

当所述式(1)中的F为¹⁹F时，其制备方法包括如下步骤：