[发明专利]一种顺铂配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物技术领域，尤其涉及一种顺铂配合物及其制备方法。

背景技术

顺式-二胺二氯铂，简称顺铂（CDDP）是一种具有抗癌活性的金属配合物，由B.Rosenborg等人在1965年首次发现。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药物有协同作用、且无交叉耐药性等特点，因此顺铂是联合化疗中最常用的药物之一。目前，顺铂对治疗生殖系统肿瘤、头颈部癌、膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤等具有良好效果。顺铂口服无效，临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药。但是静脉注射后，顺铂迅速溶于血浆中并分布全身，尤其是肝、肾、大小肠及皮肤中，导致其毒副作用大，会引起肾毒性、骨髓抑制及胃肠道副作用等。同时，顺铂在血液中的半衰期短，达到病灶部位的比例很低，药效较差。

为了延长药物在血液中的半衰期，并减少药物与蛋白间的非特异性吸附作用，从而提高顺铂药效，研究人员经常采用高分子材料作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的有微米和纳米尺度的高分子载体，如：胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可以使药物分子有效的分散于载体中，然后利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤细胞的内环境主要表现为“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值，晚期内涵体和溶酶体的pH值可低至5.0（Advanced Functional Materials，19(22):3580~3589），而且肿瘤部位具有血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失等特点，会造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因此，纳米至微米尺寸的药物载体具有显著的EPR效应，即“增强的渗透和滞留效应”。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。

研究者利用聚合物载体担载药物的方式开发了顺铂制剂，但目前还没有上市的产品。其中，研究最为深入的是Kataoka等人，他们制备得到的聚乙二醇-b-聚谷氨酸复合顺铂胶束（NC-6004），已进入临床二期研究。但所得胶束是由聚氨基酸侧链间的交联作用形成的，得到的复合物经冻干后形成的冻干粉难以复溶。Stenzel等利用“巯基-炔基”和“巯基-烯基”Click反应在聚合物侧链引入巯基乙酸和巯基丁二酸，得到了复合物（Biomacromolecules 12(5):1738-1751），该复合物具有良好的溶解性，但是其作为载体的聚合物生物相容性差，无法降解，限制了其进一步的应用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种顺铂配合物及其制备方法，制备得到的顺铂配合物具有良好的生物相容性及溶解性。

本发明提供了一种顺铂配合物，由顺铂和具有式（Ⅰ）结构的聚合物配合而成：

其中，m为聚合度，20≤m≤100；n为聚合度，20≤n≤100；

R₁选自CH₃(CH₂)rNH-，3≤r≤7。

优选的，所述具有式（Ⅰ）结构的聚合物中羧基与顺铂中Pt的摩尔比为5~20：1。

优选的，所述具有式（Ⅰ）结构的聚合物中羧基与顺铂中Pt的摩尔比为8~16：1。

本发明提供了一种顺铂配合物的制备方法，包括以下步骤：

将顺铂与具有式（Ⅰ）结构的聚合物混合，发生配合反应，得到顺铂配合物；

其中，m为聚合度，20≤m≤100；n为聚合度，20≤n≤100；

R₁选自CH₃(CH₂)rNH-，3≤r≤7。

优选的，所述具有式（Ⅰ）结构的聚合物中羧基与顺铂中Pt的摩尔比为5~20：1。

优选的，所述具有式（Ⅰ）结构的聚合物中羧基与顺铂中Pt的摩尔比为8~16：1。

优选的，所述配合反应为在水性介质中进行。

优选的，所述水性介质选自双蒸水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液和体液中的任意一种或几种。

优选的，所述具有式（Ⅰ）结构的聚合物按照以下方法制备：

A）将具有式（Ⅱ）结构的单体和式（Ⅲ）结构的单体与引发剂混合，进行无规共聚反应，得到具有式（Ⅳ）结构的聚合物，所述引发剂具有式（Ⅴ）结构；

B）将具有式（Ⅳ）结构的聚合物进行脱保护，得到具有式（Ⅰ）结构的聚合物；