[发明专利]一种复方抗结核制剂的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药科技领域，特别涉及一种含有利福平与异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中一种的复方抗结核制剂的制备工艺。 

背景技术

结核病是一种古老的传染病，历史上对人类的危害触目惊心。解放前民间称结核病为痨病，并且有“十痨九死”的说法。自20世纪90年代以来结核病在全球“死灰复燃”，许多国家包括结核病疫情控制较好的国家，不同程度地出现了疫情下降缓慢或严重反弹的局面，发病率以每年1.1％的速度增长，结核病再次成为威胁人类健康的主要传染病，成为严重的公共卫生问题和重大的经济社会问题。据世界卫生组织估计，全球每年新发结核病患者880万例，其中传染性结核病患者390万例，每年因结核病死亡的患者约200万人。面对全球结核病疫情日趋严重的局面，世界卫生组织将结核病列为重点控制的三种传染病之一，并于1993年宣布全球结核病处于紧急状态，强调遏制结核病的流行已经到了刻不容缓的程度。     利福平：分子式为C₄₃H₅₈N₄O₁₂,其为利福霉素的半合成衍生物，抗结核原理为与依赖RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白质的合成停止。异烟肼：分子式为C₆H₇N₃O，其对结核分枝杆菌具有高度选择性，抗菌能力强，易穿透入细胞内，异烟肼为前体药物，它可被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活成为活性型异烟肼，活性型异烟肼通过共价键与细菌的β-酮脂酰载体单被合成酶形成复合体，抑制细菌分枝杆菌酸的合成从而达到杀菌效果。吡嗪酰胺：分子式为C₅H₅N₃O，吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，妨碍结核杆菌对氧的利用，而影响细菌的正常代谢，造成死亡。 加替沙星：分子式为C₁₉H₂₂FN₃O₄，加替沙星抗菌作用是通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。

目前用于抗结核病治疗的一线药物主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇等，但是当单独使用以上药物时极易产生耐药性，所以世界卫生组织（WHO）及世界抗结核病和肺病联合会（IUATLD）主张使用固定剂量复合制剂来代替单种药物给药的治疗方法。目前已出现的复方抗结核制剂形式包括二联制剂，利福平/异烟肼（如卫非宁、异福片等）；三联制剂，利福平/异烟肼/吡嗪酰胺（如卫非特、异福酰胺片等）；四联制剂，利福平/异烟肼、吡嗪酰胺/乙胺丁醇（如乙胺吡嗪利福异烟片等）。但是在临床应用过程中，经常会出现由于药物生物利用度不高而导致的治疗失败现象，而结核病的发病率在某些地区仍在逐年递增，故切实提高抗结核药物的生物利用度迫在眉睫。

传统的复方抗结核制剂的制备方法一般为：将一定量活性成份利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇与适量的药用辅料混合，采用湿法制粒或干法制粒后，将湿颗粒干燥压制成片或灌制成胶囊。研究发现，复方制剂中活性成份利福平和异烟肼存在着严重的配伍禁忌，二者易发生聚合反应生成杂质腙，该反应无疑会对制剂的质量和药物的生物利用度产生不良影响，传统的制备工艺往往会忽略了这一点而使制剂的杂质增加，活性成份的生物利用度也相应地降低。因此，我们研制了一种复方抗结核制剂的新型制备工艺，本制剂采用分步制粒（对利福平特别使用干法制粒），二次压片的方法减少了利福平和异烟肼的接触，从而大大降低了杂质腙的量，有效地提高了活性成份利福平和异烟肼的生物利用度，为广大结核病患者提供了用药的安全性和有效性。

发明内容

    本发明的目的是提供一种四联复方抗结核制剂的制备工艺，该工艺可以减少利福平和异烟肼的接触，从而大大降低了杂质腙的量，有效地提高了活性成份利福平和异烟肼的生物利用度。 

    本发明是通过如下技术方案实现的：    

本发明所述的四联复方抗结核制剂的活性成份为异烟肼、异烟肼+吡嗪酰胺的混合物、异烟肼+加替沙星的混合物异烟肼+吡嗪酰胺+加替沙星的混合物中的一种与利福平或利福平的衍生物的混合。如上混合物中的一种与药学上可接受辅料制备成片剂。

本发明的制备工艺如下：