[发明专利]甲钴胺冻干组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种甲钴胺冻干组合物及其制备方法。

背景技术

甲钴胺，又称甲基维生素B₁₂，其化学名称为：Coα-[α-(5，6)-二甲基苯并咪唑基]-Coβ-甲钴酰胺。

甲钴胺是一种内源性的辅酶B₁₂，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。临床用于周围神经病和因缺乏维生素B₁₂引起的巨幼细胞性贫血的治疗。目前临床使用的有关甲钴胺的剂型有注射液、冻干粉针、片剂、胶囊。因甲钴胺用量很小(现有规格为0.5mg/片或粒)，口服制剂如片剂、胶囊难以解决其含量均匀度问题，而含量均匀度控制不好易导致临床使用时血药浓度波动大。

由于甲钴胺对光极其不稳定，在一般的制剂中均难以确保其光稳定性和贮藏稳定性。

为解决其稳定性差的问题，JP4049239(A)提出将甲钴胺用环糊精或其类似物包合后给药，但由于甲钴胺分子量较大(分子量1344.38)，用环糊精包合的效果值得推敲。JP53009312指出加入还原糖可避免甲钴胺光降解。CN200480012108.7公开了一种高含量甲基维生素B12的冻干制剂，该冻干制剂以蔗糖或乳糖作为赋形剂，相对于糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量％的非晶形状态的所述赋形剂，同时该冻干制剂还含有pH调节剂、抗氧化剂等。

现有技术表明，甲钴胺冻干粉针存在光稳定性不好，贮藏过程中有关物质易于增大等；为减少有关物质增长，需加入抗氧化剂等其他可能会引起注射安全性的辅料；市售包装需采用特殊避光措施，给生产使用均带来不便等缺陷。因此本发明的目的在于开发出一种稳定性好、处方及制备工艺简单、无须特殊避光措施的甲钴胺冻干粉针。

发明内容

本发明人通过深入研究，惊奇地发现了一种对光热稳定的甲钴胺冻干组合物，该冻干组合物包含作为赋形剂的水溶性聚合物，从而明显增强甲钴胺对光热的稳定性。

本发明的目的是提供一种对光热稳定的甲钴胺冻干组合物。

本发明的另一目的是提供上述甲钴胺冻干组合物的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种甲钴胺冻干组合物，它包含甲钴胺或其药理学上可接受的盐和水溶性聚合物。

在本发明的实施方案中，所述的甲钴胺可以是旋光体，也可以是消旋体。所述甲钴胺药理学上可接受的盐可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸等无机酸的盐，或者酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸的盐。

在本发明的实施方案中，所述的甲钴胺冻干组合物中，甲钴胺或其药理学上可接受的盐与水溶性聚合物赋形剂的重量比为1∶0.1～600；优选地，为1∶40～500；最优选地，为1∶100～300。

在本发明的一种实施方案中，所述的甲钴胺冻干组合物，其单位剂量为每瓶含有甲钴胺0.05～100mg；优选地，为0.1～50mg；最优选地，为0.5～5mg。

在本发明的实施方案中，所述的水溶性聚合物，是指相对分子量在2000以上并具有冻干赋形剂功能的水溶性的聚合物，选自水溶性聚糖类，如葡聚糖、果聚糖、甘露聚糖；水溶性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；分子量大于或等于2000的聚乙二醇(PEG)；明胶类如水解明胶；阿拉伯胶；和蛋白质类如白蛋白中的一种或两种以上(含两种)。

在本发明的一种优选实施方案中，所述水溶性聚合物为葡聚糖或分子量高于5000的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明的一种特别优选实施方案中，所述的水溶性聚合物为葡聚糖。

在本发明的实施方案中，所述的甲钴胺冻干组合物还可进一步含有辅助赋形剂，这里，所述的辅助赋形剂为非聚合物。

在本发明的实施方案中，所述的辅助赋形剂，选自非聚合物的糖类如蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖、己糖、海藻糖等；非聚合物的糖醇类如山梨醇、甘露醇、肌醇、木糖醇等；和氨基酸类如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸等中的一种或两种以上(含两种)。

在本发明的实施方案中，所述甲钴胺冻干组合物，可进一步含有pH调节剂。所述的pH调节剂可选自盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、氢氧化钠、乳酸、乳酸钠、醋酸钠、葡甲胺等。

在本发明的实施方案中，所述水溶性聚合物与辅助赋形剂的配比，以重量表示时，为100∶0.1～50；优选地，为100∶20～30。