[发明专利]一种高纯度沙利度胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种高纯度沙利度胺的制备方法。

背景技术

沙利度胺(Thalidomide)，又称反应停，化学名：2，6-二氧-3-酞酰亚胺基哌啶，其化学结构式如下：

沙利度胺最初由Pharmion公司开发，为谷氨酸衍生物。研究发现，沙利度胺与抗麻风病药同用可以减少麻风反应，因此本品用于治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤。在中国，沙利度胺也通过了中华医学会的认可，除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。

文献报道的沙利度胺制备方法有多种。GB768821提供的沙利度胺的制备方法为：N-邻苯二甲酸谷氨酸或者N-邻苯二甲酸谷氨酸酐与尿素，硫脲，或者干燥氨气在170-180℃反应得到沙利度胺。该方法反应温度较高，副反应多，在大规模生产中所得产物需要用乙醇进行多次重结晶，才能获得纯的沙利度胺。由于沙利度胺在乙醇中的溶解度小，重结晶所需乙醇量大，不利于工业化实施。

EP1004581提供的沙利度胺的制备方法为：L-谷氨酸胺与N-乙氧羰基邻苯二甲酸亚胺反应得到N-邻苯二甲酸谷氨酸胺，N-邻苯二甲酸谷氨酸胺再与羰基二咪唑在4-甲基氨基吡啶催化下于无水四氢呋喃中回流反应16小时得到沙利度胺。该法分两步进行，增加了操作过程，而且反应时间较长；另外，该专利中产品直接从反应液中析出，纯度不高。

CN1405166提供的沙利度胺的制备方法为：在120-150℃下加入邻苯二甲酸酐和谷氨酸胺，加热搅拌，反应20-40分钟后将温度缓慢升至160-220℃；将体系抽真空，2-20小时后停止反应；加入1，4-二氧六环加热搅拌至体系成溶液，减压蒸出1，4-二氧六环，加入丙酮搅拌，过滤并水洗沉淀，再用丙酮洗涤，真空干燥，得沙利度胺。该方法操作比较烦琐，反应温度高，不利于工业化实施；另外，该方法后处理中加入丙酮(沙利度胺在丙酮中的溶解度小)直接从反应混合物中析晶得到的产品纯度不高。

CN102260241提供了一种高纯度的沙利度胺α晶型的制备方法：用吡啶，或者N，N-二甲基甲酰胺，或者二甲基亚砜等极性溶剂溶解沙利度胺(粗品)，再加醇析晶。所得沙利度胺的HPLC纯度大于99.7％，甚至达到99.9％以上。该方法用于溶解沙利度胺的极性溶剂量为沙利度胺重量的5-10倍，用于析晶的醇用量(体积)为沙利度胺重量的10-24倍。溶剂用量大，且其母液为混合溶剂，回收利用难度大，不利于工业化实施。

向东等人在《R-or-S-Thalidomide合成新工艺的研究》(化学研究与应用，第18卷第11期)中，采用N，N-二甲基甲酰胺-蒸馏水对沙利度胺进行重结晶。但N，N-二甲基甲酰胺毒性较大，属ICH要求中的二类溶剂，限量低(0.088％)，因此用其重结晶存在产品不易干燥合格、不利于环保等不足。

按现有文献报道的沙利度胺制备方法，直接从反应液得到的产品纯度不高，其中的主要杂质为：邻苯二甲酰-L-谷氨酰胺，其化学结构式如下：

为了得到符合药用要求的产品，必须对所得沙利度胺粗品进行精制，去除杂质。然而现有的技术存在结晶溶剂毒性大、不环保、溶剂用量大等不足之处。众所周知，在原料药生产中，最后一步精制反应所用溶剂，难以避免在成品中形成痕量级的残留，从而可能对患者产生副作用。为了降低这种风险，在具有工艺可行性的前提下，原料药精制应尽量采用低毒或无毒的溶剂。因此发明一种环保，操作简便，且适合于按GMP要求制备高纯度沙利度胺的工业化生产方法十分有必要。

研究发现，沙利度胺易溶于二甲基亚砜，并且其溶解度受温度影响很大，而且二甲基亚砜属ICH要求中的三类溶剂，毒性较低，其PDE值为50mg/天，产品中残留限量为0.5％，因此二甲基亚砜是重结晶纯化沙利度胺的优选溶剂。

由于二甲基亚砜对沙利度胺溶解度较大，为了提高沙利度胺重结晶收率，可以用二甲基亚砜和脂肪醇的混合溶剂替代二甲基亚砜。脂肪醇选自甲醇，乙醇，正丙醇，2-丙醇，正丁醇，和2-丁醇的一种、二种或二种以上，优选乙醇。二甲基亚砜与脂肪醇的混合比例为1∶1至100∶1(重量比)。

发明内容