[发明专利]2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其可药用盐、制备方法和作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。 

背景技术

艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Viruses，HIV）感染所致的世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。尤其HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题，迫使人们不断研发新的抗HIV药物。逆转录酶（transcriptase inhibitors，RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT的非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs）具有高效、低毒的优点，成为高效抗逆转录疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此新型、高效、抗耐药的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研究的重要方向之一。 

二芳基嘧啶（diarylpyrimidine，DAPY）类是较为典型的一类HIV-1NNRTIs，表现出极高的抗HIV活性，尤其对耐药突变毒株的抑制作用。其中依曲韦林（Etravirine）和利匹韦林（Rilpivirine）被美国FDA批准上市，TMC120处于临床研究中。但是，该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。 

发明内容

本发明提供了2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用。 

本发明的技术方案如下： 

1、2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物 

本发明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构： 

其中， 

R₁为CH₃，CN，(E)-氰基乙烯基； 

R₂为NO₂，NH₂，CN，卤素，H，OH，COOH，CONH₂，SO₂NH₂，SO₂CH₃； 

X为O，NH，S，CH₂； 

n为0或1； 

Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO₂，CN，NH₂，NHCH₃，OH，COOH，CH₂OH，CONH₂，OCH₃，NHCOCH₃，SO₂NH₂，SO₂CH₃取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。 

优选的，上述通式Ⅰ的化合物是下列之一： 

2、2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的制备方法 

本发明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的制备方法为如下之一： 

合成路线一： 

试剂和条件:a：碳酸钠，乙醇；b：碳酸铯，二氧六环；c：三氟乙酸，二氯甲烷；d：碳酸钾，丙酮。 

具体制备方法如下： 

（1）中间体S-2的制备 

称取0.19g2,6-二氯-3-硝基吡啶于20mL无水乙醇中，然后在冰浴条件下加入0.21g碳酸钠和0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，5分钟后转入室温搅拌20小时；减压蒸干乙醇，在所得剩余产物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物S-2； 

（2）中间体S-3和S-3’的制备