[发明专利]注射用顺苯磺阿曲库铵

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种注射用顺苯磺阿曲库铵及其制备方法。

背景技术                                                                                       

顺苯磺酸阿曲库铵是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药，是阿曲库铵10种同分异构体的一种，具有与阿曲库铵相似的肌松效应、代谢过程和维库溴铵的优点。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。 

顺苯磺酸阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）的化学名称为：(1R，1'R，2R，2'R)-2，2'-[1，5-戊二基双[氧(3-氧-3，1-丙二基)]]双[1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基异喹啉]二苯磺酸盐，分子式：C₆₅H₈₂N₂O₁₈S₂，分子量：1243.49。

 顺苯磺阿曲库铵文献报道的合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后1，5-戊撑二丙稀酸酯反应得到 (1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二 甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得(1R，1’R，2R，2’R)-苯磺酸阿曲库铵。该路线合成顺苯磺阿曲库铵的关键在于R-四氢罂粟碱的光学纯度和最后一步(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代 -4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐与苯磺酸甲酯反应的选择性。该路线的生产成本高，反应收率低，污染较大。 

Derek A hill等在专利WO92/00965、US5453510和US5556987中描述了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。但其使用的中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐手性纯度不高，异构体亦会同R-四氢罂粟碱进行一些列类似反应产生杂质进入到产品中，该专利中没有明确地指出从产品中分离这些杂质的方法，所得到的顺苯磺酸阿曲库铵的质量差，且收率差。

ARAD.oded等在WO 2009/057086A1报道了一种不使用柱层析精制来获取顺苯磺酸阿曲库铵的方法，其方法为了增加产品的稳定性将苯磺酸根置换为四氟硼酸根，进行多次的重结晶后再用交换树脂将四氟硼酸根转换为苯磺酸根。虽然方法不使用柱层析步骤，但这种方法需要多次重结晶而耗费大，收率低，工业化难度大。

 因此，本领域中需要一种新的制备顺苯磺阿曲库铵的方法，特别是制备注射用顺苯磺阿曲库铵的方法。

 

发明内容

本发明提供了一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，具体地，其包括以下步骤：

(1) 将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物1；

(2) 将所述产物1溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2；

(3) 将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3；

(4) 将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4；

(5) 向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5；以及

(6) 对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节pH为3.5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。

在进一步的实施方式中，所述步骤（4）中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20：1)。